Опубликовано 28.09.2016
Чудина А.П.,
Ильницкий А.П.
НИИ канцерогенеза ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
"Онкология. Журнал имени П.А.Герцена", 2016, том 5, № 4
В соответствии с современными представлениями 5-10% злокачественных новообразований связаны с герминальными мутациями, т.е. являются наследственными [1]. Речь идет не о строгой детерминированности, а об определенной степени предрасположенности организма к возникновению новообразований. Люди с наследственной предрасположенностью к раку составляют группу высокого онкологического риска, который превышает популяционный в десятки, а иногда и в сотни раз. Это больные с моногенно наследуемыми синдромами, при которых кроме характерных фенотипических особенностей одним из проявлений является повышенная предрасположенность к злокачественным новообразованиям (ЗН), а также члены «раковых семей». Последние не имеют фенотипических проявлений, и идентификация носителей мутантного гена возможна лишь при молекулярно-генетическом исследовании. Однако такое исследование пока не стало рутинным методом, а там, где оно применяется, исследуются только наиболее часто встречающиеся мутации известных генов. Стоимость такого исследования довольно высока. Кроме того, еще не завершен процесс выявления мутаций как в известных, так и в не известных пока генах.
В некоторых случаях накопление в семье 3-х и более случаев злокачественных новообразований может быть обусловлено действием нескольких генов (полигенное наследование), а также средовыми (в т.ч. профессиональными) или бытовыми факторами и поведенческими установками (вредные привычки, традиции приготовления пищи и пищевые пристрастия, а также другие факторы образа жизни и т.п.). Члены таких семей также являются группой повышенного риска, а современные молекулярно-генетические методы в этом случае мало пригодны. Поэтому классические методы клинической генетики (клинико-генеалогический, синдромологический, популяционно-статистический) остаются методами выбора для идентификации лиц и семей с наследуемой или семейной предрасположенностью к ЗН. Выявление таких людей позволяет своевременно консультировать семьи, формировать группы повышенного риска, проводить профилактические мероприятия.
Понимание реальности существования этой проблемы и ее остроты явилось побудительной причиной возникновения и формирования идеи создания системы онкогенетической профилактики (ОГП), как одного из важных направлений первичной профилактики рака (ППР) [2, 3]. Под термином «онкогенетическая профилактика» нами понимается выявление семей с наследственной или семейной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям, их прослеживание и организация профилактических мероприятий.
Необходимость научной и организационной разработки ППР, включая ОГП, с целью их практической реализации, стала очевидной в середине 80х годов ХХ века. В 1984 году в НИИ канцерогенеза Всесоюзного онкологического научного центра (ВОНЦ) АМН СССР была организована первая в стране лаборатория первичной профилактики рака (в дальнейшем в силу разных причин она меняла свое название, но главное научное направление – ППР – оставалось неизменным). Одной из задач этой лаборатории стала разработка и практическая реализация ряда актуальных направлений ППР, в том числе ОГП.
В это время не существовало эффективной системы выявления и диспансеризации лиц, наследственно предрасположенных к новообразованиям, в масштабах административной единицы/региона, хотя это представлялось реальным путем к снижению заболеваемости и смертности среди этого контингента людей. Первым шагом для решения задачи создания специализированной онкогенетической службы помощи населению могла быть организация регионального онкогенетического регистра.
Регистры наследственных опухолей за рубежом начали создаваться в 60–70-е годы ХХ века. Это были преимущественно многопрофильные госпитальные регистры и, кроме того, регистры по какому-либо одному онкогенетическому синдрому. Последние в небольших странах с хорошо развитой системой регистрации онкологических больных (Канцер-регистры), а также регистрацией больных с редкими наследственными синдромами становились региональными регистрами [4]. В России не было не только онкогенетических регистров, но и региональных канцеррегистров.
В течение нескольких лет (1986–1989 гг.) в лаборатории ППР были разработаны принципы построения и функционирования регионального онкогенетического регистра широкого профиля, разработана необходимая рабочая документация, а также апробированы некоторые подходы к выявлению людей, наследственно предрасположенных к возникновению ЗН. Результаты работы позволили выступить с инициативой организации регионального онкогенетического регистра в г. Москве с последующим распространением (если опыт окажется удачным) на другие регионы страны.
Авторы настоящей статьи, разработавшие этот проект, исходили из того, что такой Регистр может стать ключевым звеном в организации онкогенетической профилактики. При этом принимались во внимание особенности советской системы здравоохранения, позволявшие оптимистично оценивать реальность проекта. Это прежде всего наличие широкой сети онкологических диспансеров, учитывающих практически все случаи злокачественных новообразований, а также курс на всеобщую диспансеризацию населения и профилактическая направленность советского здравоохранения в целом.
Инициатива была поддержана дирекцией ВОНЦ АМН СССР и главным онкологом г. Москвы. В результате, 4 апреля 1990 года был подписан Приказ по Главному управлению здравоохранения Мосгорисполкома (ГУЗМ) № 134 «Об организации Московского городского онкогенетического регистра» (МГОГР). Было утверждено также Положение о МГОГР. Основными задачами создаваемой структуры были определены следующие (из Положения о МГОГР):
«1. Выявление среди населения г. Москвы лиц и семей, наследственно предрасположенных к новообразованиям.2. Организация диспансерного наблюдения за выявленным контингентом в целях возможной профилактики возникновения ЗН, а также их раннего выявления.
3. Накопление, обработка и хранение информации о контингенте.
4. Научная разработка оптимизации подхода к профилактике новообразований при наследственной предрасположенности».
Согласно Приказу ГУЗМ в Онкологическом диспансере №4 г. Москвы для организации кабинета онкогенетического консультирования (ОГК), как части МГОГР, выделялось помещение и ставки врача и медицинской сестры. Главному онкологу г. Москвы предписывалось через год (т.е. в 1991 году) обобщить результаты работы и «… дать заключение о целесообразности организации подобных кабинетов в других районных и межрайонных онкологических диспансерах г. Москвы». Таким образом, предполагалось создание в многомиллионном городе системы по выявлению и мониторингу лиц с наследственной предрасположенностью к новообразованиям, а также разработка подходов к профилактике возникновения генетически обусловленных опухолей.
МГОГР начал функционировать в июле 1990 года, когда в онкологическом диспансере №4 (ОД-4) был открыт кабинет ОГК. Вместе с научно-методической группой и архивом-хранилищем, работавшими на базе лаборатории профилактики канцерогенных воздействий (так в это время стала называться лаборатория ППР) ВОНЦ АМН СССР, этот кабинет вошел в состав первого в стране регионального онкогенетического регистра широкого профиля, начавшего функционировать на территории Советского и Красногвардейского районов г. Москвы с населением свыше 1 млн. человек.
Апробированные в конце 80х годов методы получения информации о семейных случаях онкологических заболеваний позволили признать оптимальным метод почтового опроса онкологических больных, состоящих на учете у районных онкологов. Всего в 1989-1991 гг. по адресам больных было разослано свыше 10 тысяч анкет с сопроводительным обращением-разъяснением. Ответы получены от 3654 семей (примерно 1/3 опрашиваемых), что соответствует уровню, обычно наблюдаемому при любых почтовых опросах. Полученные анкеты были проанализированы и снабжены выписками из медицинских документов. Проведенный анализ позволил выявить 269 (7,4%) наследственно отягощенных семей. В амбулаторных картах пробандов (онкологических больных) для районных онкологов были сделаны соответствующие записи врачами-генетиками. Все родственники из этих семей приглашались на консультацию, им предлагалось диспансерное обслуживание. На приглашение откликнулось 20% родственников. Практически у всех пришедших на консультацию и обследованных родственников были выявлены те или иные предопухолевые состояния и доброкачественные опухоли, а у пробандов в 2 случаях прогрессирование опухолевого процесса и в одном – возникновение второго первичного ЗН.
Первые итоги работы МГОГР были представлены в нашей статье в 1993 г. [5], в которой приведены данные за 1990–91 гг.
С распадом Советского Союза ситуация в здравоохранении резко изменилась, и о создании московской общегородской системы онкогенетической профилактики речь уже не шла. Новые условия диктовали необходимость изменения тактики, и было решено сосредоточиться на организации работы в рамках территории, на которой она уже велась, т.е. на территории двух районов Южного административного округа (ЮАО) г. Москвы. В связи с этим Регистр был трансформирован в территориальный и стал называться «Московский ОГР» (МОГР).
Удорожание почтовых отправлений в 1992 году сделало невозможным проведение сплошного почтового опроса и заставило обратиться к другим методам сбора информации. Так, сотрудниками кабинета ОГК анкеты вкладывались в амбулаторные карты больных, получавших амбулаторное лечение или проходивших реабилитацию в ОД-4 после лечения в стационаре, т.е. тем больным, которые посещали онколога не реже 1 раза в неделю. Как и в прежние годы, в кабинете ОГК ОД-4 проводился прием и опрос больных, обратившихся самостоятельно или присылаемых районными онкологами. Научные сотрудники – организаторы МОГР читали лекции, проводили беседы, выступали в СМИ, в том числе по радио России. Краткая генетическая анкета позже была опубликована в просветительном журнале «Вместе против рака» (1999 г.).
По откликам на наши выступления было выявлено несколько отягощенных раком семей из других округов г. Москвы. Все родственники с высоким онкогенетическим риском проходили обследование в ОД-4 вне зависимости от района проживания.
В процессе работы еще одной задачей онкогенетического регистра была признана необходимость обновления через 5, 10 и более лет данных о семьях, включенных в Регистр, т.е. прослеживание судьбы пробандов и их родственников. С декабря 1995 года по упрощенной анкете стал проводиться повторный опрос семей, ранее зарегистрированных в Регистре. В него включались все семьи вне зависимости от клинико-генеалогической характеристики. Мы исходили из предположения, что семейная или наследственная предрасположенность может выявиться в процессе наблюдения за семьями, что в дальнейшем подтвердилось.
Связь с семьей, как и при первом анкетировании, преимущественно велась через пробанда. По амбулаторным картам пробандов, а в дальнейшем по данным филиала Московского Канцер Регистра (ОД-4), уточнялись сведения о пробандах: жив – умер (когда, причина смерти), состояние здоровья, смена адреса, телефона и др. Кроме того, проверялось, не состоит ли на учете у онкологов кто-либо из родственников, проживающих в районе обслуживания ОД-4. Эти дополнительные сведения регистрировались в материалах Регистра. Если в результате полученной информации с семьей можно было связаться, то посылали анкету повторного опроса с сопроводительным письмом и конвертом с обратным адресом диспансера. Из более чем 6 тысяч семей, состоявших в Регистре к концу прошлого века, доступной для повторного контакта оказалась только половина. Всего было послано 3110 анкет, получено заполненными – 1156 (37,2%), отказ получен от 16 (0,5%) семей. После получения ответа иногда приходилось созваниваться с семьей для уточнения сообщенных сведений. В группу повторно опрошенных вошли также семьи, самостоятельно посетившие кабинет ОГК через 5 и более лет после первого анкетирования. К настоящему времени повторно опрошено 1238 семей. Из них в 90 семьях степень семейной отягощенности стала выше, чем при первом анкетировании, в том числе выявлено 12 новых «раковых семей».
К 2001 году из 6,5 тысяч семей, ответивших на первое анкетирование и включенных в МОГР, 365 были отнесены к семьям, нуждающимся в диспансерном наблюдении в связи с повышенным онкогенетическим риском. Все пробанды и родственники из этих семей приглашались на консультацию, им предлагалось диспансерное наблюдение. Посещали кабинет ОГК с большей или меньшей регулярностью и проходили обследования в ОД-4 пробанды и родственники только из 82 семей (около 200 человек). У большинства обследованных выявлены предопухолевые состояния и доброкачественные опухоли, а у нескольких пробандов – прогрессирование заболевания, не отмеченное районными онкологами.
К сожалению, в 2001 году, несмотря на наши возражения, кабинет ОГК был закрыт. Проводить диспансеризацию и консультирование семей, а также расширять контингент МОГР стало практически невозможно. В дальнейшем консультирование проводилось на общественных началах по мере обращения пациентов.
Повторный опрос семей некоторое время продолжался, однако и эта часть работы стала практически невозможна после принятия Государственной Думой Федерального Закона от 27 июля 2006г. №152-Ф3 «О персональных данных». Нам было отказано в возможности пользоваться данными Московского канцер-регистра.
В настоящее время Регистр функционирует как архив-хранилище. Он содержит информацию о 6932 семьях (48207 человек). Пробандами в 97% семей являются больные со злокачественными новообразованиями. Пробанды без опухолей или с неподтвержденным (снятым) диагнозом ЗН, а также с доброкачественными опухолями составляют 3%.
Сведения хранятся:
1) на бумажных носителях (анкеты, рисунки родословных, справки из медицинских и других учреждений, письма от пробандов и родственников, регистрационные журналы и пр.);
2) в Excel-таблицах в формализованном виде – основные данные о каждой семье: номер и дата первой регистрации, повторные контакты, группа отягощенности; о пробандах, их супругах и родственниках первой степени родства: год рождения, год смерти, возраст к первой регистрации или к смерти, шифры и год диагностирования всех новообразований, в т.ч. новых, возраст к диагнозу; данные об онкологических заболеваниях у родственников 2-3 степени родства, а также другие дополнительные сведения о семье и родственниках.
В середине 90-х годов в течение нескольких лет разрабатывалась компьютерная программа для обслуживания МОГР, однако из-за отсутствия финансирования завершить работу не удалось.
С самого начала работы по созданию онкогенетического регистра накапливаемые сведения использовались для проведения научно-исследовательской работы.
В конце 90-х – начале 2000-х годов была выполнена серия работ, посвященных клинико-генеалогическим и молекулярно-генетическим особенностям синдрома наследственного неполипозного колоректального рака – синдрома Линча. Молекулярно-генетическая часть исследования проводилась в соавторстве с сотрудниками кафедры медицинской генетики Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Молдавского института онкологии и Базельского института иммунологии (Швейцария). В 5 исследованных семьях были найдены новые мутации генов hMSH2 и hMLH1, выявлены здоровые носители мутаций [6-8].
Прогностическое исследование синдромальных и спорадических случаев колоректального рака и рака молочной железы показало, что для родственников из семей с синдромом Линча риск заболеть любой формой рака в течение 5 лет повышен в 8 раз у мужчин и в 16 раз у женщин, а у женщин из семей с наследственным раком молочной железы в 7 раз по сравнению с ожидаемой популяционной величиной. В спорадических случаях риск не превышал единицы [9, 10].
На основании собственного опыта и литературных данных была разработана классификация семей по степени отягощенности семейного анамнеза. Предлагается выделять 4 степени онкологической семейной отягощенности: анамнез не отягощен (нет онкологических больных кроме пробанда), мало отягощен (1 случай ЗН у родственника 1 степени родства и/или 1-2 – у родственников 2-й степени), отягощен (2-3 случая ЗН разных локализаций у родственников 1 степени родства и/или 3 и более – у родственников 2-й степени), синдромы раковых семей. Предлагаемая классификация подробно изложена в наших публикациях [11, 12], там же даны результаты апробации ее пригодности для оценки риска возникновения новых ЗН у пробандов и родственников 1 степени родства.
Анализ показал, что степень онкологической отягощенности семейного анамнеза может служить показателем степени предрасположенности к возникновению ЗН у родственников и вторых-третьих первичных ЗН у пробандов. Риск возникновения ЗН у членов семей с неотягощенным и мало отягощенным семейным анамнезом не отличается от риска для любого человека данного возраста. В то же время члены семей отягощенной группы нуждаются в наблюдении, т.к. часть семей этой группы возможно относится к синдромальным семьям с неполной пенетрантностью гена (генов) предрасположенности.
Облигатной группой высокого онкологического риска являются родственники из синдромальной группы семей. В этой группе частота новых ЗН, возникших за 5 лет наблюдения у родственников и пробандов, в несколько раз превышала аналогичную частоту в неотягощенной и мало отягощенной группах и популяционную ожидаемую [12]. Кроме того, относительный риск (ОР) возникновения рака локализаций, характерных для определенных синдромов, был крайне высок, например, в семьях с наследственными синдромами BrCa1 и BrCa2 ОР=25 для рака молочных желез и ОР=30 для рака яичников, а в семьях с синдромом Линча у женщин для рака тела матки ОР=123, у мужчин для колоректального рака ОР=142. (данные публикуются впервые).
Материалы онкогенетического регистра были использованы в двух кандидатских диссертациях аспирантов кафедры медицинской генетики и кафедры онкологии Московского государственного медико-стоматологического университета МЗ РФ [13, 14].
Результаты 25-летней деятельности МОГР представляют интерес как с научной точки зрения, так и с точки зрения практического здравоохранения, которое обогатилось опытом многолетней работы первого в стране регионального онкогенетического регистра на территории с миллионным населением в условиях ограниченного финансирования.
Опыт организации и функционирования МОГР был использован белорусскими коллегами при создании онкогенетического регистра в г. Минске в 2007 году.
Деятельность МОГР положительно оценивалась руководством РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН и руководством ЮАО г. Москвы, а также онкологами и медицинскими генетиками. В 1993 г. работа стала лауреатом конкурса научно-практических разработок и удостоена премии префектуры ЮАО г. Москвы, в 1995 г. была положительно оценена комиссией Департамента Здравоохранения правительства г. Москвы во главе с Главным онкологом г. Москвы А.М. Сдвижковым, в 1997-98 гг. МОГР получил финансовую поддержку в виде гранта Государственного Комитета по науке и технологиям. Материалы о создании и функционировании МОГР докладывались на заседании Московского онкологического общества (2002 г.), на Ученом Совете НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина (2003 г.), на многих научных конференциях. В 2002 г. было издано пособие для врачей «Организация регионального онкогенетического регистра (служба онкогенетической помощи населению)» [15]. Обновленная версия пособия – http://ppr-info.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=438&Itemid=18 (материал размещен на сайте «Первичная профилактика рака»).
Опыт работы Регистра оказался достаточно позитивным, чтобы рекомендовать его использование при формировании региональных онкопрофилактических программ [16].
Заключение
По мере развития науки медико-генетическое консультирование переходит на более высокий уровень доклинического диагностирования на основании молекулярно-генетического анализа [17]. Однако исследуется главным образом носительство наиболее распространенных мутаций генов предрасположенности к раку молочной железы (BrCa1, BrCa2, CHEK2). Есть возможности исследования и других генов предрасположенности, но стоимость таких анализов высока и не всегда доступна для населения.
Методы генетической эпидемиологии (клинико-генеалогический, синдромологический, популяционно-статистический), использованные при организации МОГР, востребованы в настоящее время, будут востребованы и в дальнейшем. Клинико-генеалогический и синдромологический методы необходимы для первичного выявления семей с наследственной или семейной предрасположенностью, что отмечают и другие авторы [18]. Они пригодны также для выявления семей, где наследуются еще не открытые гены предрасположенности, а также пока не известны мутации в уже известных генах.
Создать службу онкогенетической помощи населению г. Москвы так, как это было задумано, к сожалению, не удалось. Однако накопленный опыт должен помочь другим исследователям и/или организаторам здравоохранения решать подобные задачи, поскольку для профилактики злокачественных новообразований такая служба необходима.
Авторы искренне благодарны сотрудникам лаборатории/группы профилактики канцерогенных воздействий Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, принимавшие участие в организации и работе МОГР: Л.А. Савлучинской, Е.А. Некрасовой, А.А. Львову, И.П. Крутиковой, а также сотрудникам Онкологического диспансера №4 г. Москвы.
Московский онкогенетический регистр – история создания и функционирования регионального онкогенетического регистра
Чудина А.П., к.м.н.,
Ильницкий А.П., профессор
ФГБУ "Российский онкологический научный
центр им. Н.Н.Блохина" РАМН
