Профилактические противораковые вакцины

Опубликовано 26.05.2016

Шлянкевич М.А., д.м.н

Об авторе

Автор предлагаемой статьи - доктор медицинских наук Марк Александрович Шлянкевич долгое время успешно работал во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР (ныне «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России). После переезда в США М.А.Шлянкевич работал в Йельском университете, где занимался изучением проблемы противоопухолевого иммунитета. В последнее время он работал над созданием профилактических и лечебных противораковых вакцин. В предлагаемой читателю статье автор рассказывает об успехах в этой области, достигнутых в США и других странах.

Предупреждение злокачественных опухолей – одна из главных задач современной онкологии. Это целый комплекс мероприятий, препятствующих возникновению, росту и распространению (метастазированию) раковых опухолей. Различают по крайней мере три комплекса профилактических мероприятий, в каждый из которых включены элементы, связанные с иммунной системой человека.

Первичная профилактика – исключение или ограничение факторов риска у здоровых людей. Она включает здоровое питание, предотвращение контакта с канцерогенными агентами, ограничение курения и многое другое. Иммунологический элемент – это профилактические противораковые вакцины, нацеленные на вирусы, известные как причина определенных видов опухолей. К ним, в частности, относятся опухоли шейки матки и других урогенитальных органов, которые вызываются онкогенными типами вирусов папилломы человека (HPV vaccines), и некоторые формы рака печени, связанные с хронической инфекцией вирусами гепатита В (HBV vaccine).
Вторичная профилактика включает раннюю диагностику, лечение предраковых состояний, а также самых начальных форм опухолей, обычно протекающих без видимых симптомов. Наиболее широко применяемые процедуры этого этапа включают пап-тест, мамммографию и колоноскопию. Иммунологический компонент – некоторые лечебные противораковые препараты, ориентированные на известные антигены, обнаруживаемые не только в опухолях, но и в предопухолевых разрастаниях – анти-Her2 и анти-MUC1, оба для рака молочной железы. Здесь уже потребуется принимать во внимание конкретные генетические варианты рака у данного больного – персонализированный подход.
Третичная профилактика ставит своей целью предотвращение рецидивов болезни и метастазирования. Для этого проводят курсы профилактической радиотерапии и вспомогательной химиотерапии. На этом этапе используют полный набор лечебных вакцин, разных по форме стимуляторов иммунных реакций, моноклональные антитела и другие приемы иммунотерапии.

Таким образом, все вакцины против рака можно разделить на две группы.

Профилактические (превентивные) вакцины, которые предназначены для иммунизации здоровых людей;
Лечебные (терапевтические) вакцины, которые нацелены против уже образовавшихся опухолей и их метастазов. Они представляют собой особую форму иммунотерапии рака.

В США разрешены для использования две профилактические вакцины (против вирусов папилломы человека и вируса гепатита В) и одна вакцина для лечения метастазирующей формы рака простаты (Sipuleucel-T или Provenge ). В данной статье мы коснемся только профилактических противораковых вакцин.

Прежде всего, следует сказать о вакцине против вируса гепатита В (HBV). Вирусный гепатит В – это тяжелая инфекция, которая нередко переходит в хроническую форму, заканчивающуюся циррозом печени и довольно распространенной формой рака – гепатоцеллюлярной карциномой. По данным ВОЗ, вирусом HBV инфицировано до 2 миллиардов человек, преимущественно в развивающихся странах.

В США первая вакцина против HBV была разрешена еще в 1981 году, а в 1986 появилась ее более безопасная версия. Эти вакцины, применяемые и до сегодняшнего дня, изготавливаются биотехнологическими методами, при котором покровные белки вируса синтезируются в дрожжевых бактериях, а затем очищаются, превращаясь в рекомбинантную субъединичную вакцину, безопасную для человека, так как не содержит нуклеиновой кислоты (вирусного генома).

Сейчас используются комбинированные вакцины против нескольких разновидностей вируса гепатита, но две вакцины рекомендованы только для HBV: Engerix-B and Recombivax HB; их используют для взрослых. Детская комбинированная вакцина Pediarix изготовлена против HBV, полиовируса, возбудителей дифтерии, столбняка и коклюша. Вакцинация рекомендуется новорожденным с двумя-тремя повторными прививками. Эффективность вакцины высока: при рутинной иммунизации более 95% здоровых людей становятся невосприимчивыми к вирусу гепатита В. Можно утверждать, что большинство детей (а ныне – уже и взрослых) в США надежно защищены от угрозы гепатита и рака печени теми прививками, которые были им сделаны вскоре после рождения.

HBV вакцина, ранее примененная для массовых прививок детей на Тайване, в ходе 20-летних наблюдений показала снижение гепатоцеллюлярного рака на 70% (данные 2009 года). Собственно говоря, это по существу первая противораковая вакцина, разрешенная к широкому применению, хотя таковой ее и не называют, ведь сам по себе вирус гепатита В весьма опасен и без «раковой угрозы».

Подробнее расскажем о сравнительно новой вакцине – продукте уже 21 века – вакцине против вирусов папилломы человека (HPV vaccines).

Обе упомянутые вакцины нацелены на предупреждение опухолей, вызываемых вирусами, поэтому принципы их конструирования и действия сходны с таковыми против любых других инфекционных агентов – от вирусов и бактерий до некоторых паразитов (токсоплазмоз). Однако большинство злокачественных новообразований не связаны с заражением вирусами, поэтому сейчас разрабатываются вакцины к неинфекционным опухолям, основанные на специфических «раковых антигенах». Большую организационную работу в этом направлении проводит Американская коалиция против рака молочной железы (US National Breast Cancer Coalition), которая ставит целью создание подобной вакцины к 2020 году (Artemis Project; специалисты считают проект несколько амбициозным, но время для его реализации еще есть). Одна из этих вакцин создается на основе иммунной реакции на HER2 антиген, но он обнаруживается далеко не во всех видах рака молочной железы.

Несколько более реалистичными кажутся усилия американской компании Human Longevity, Inc (Сан-Диего), которая в основу своей стратегии по созданию профилактичеких вакцин ставит использование данных индивидуального секвенирования генома. При этом возможны два варианта: секвенирование всего генома (whole genome) или только той его части, которая несет информацию непосредственно о структуре белков (whole exome). Экзом – это только те участки ДНК, которые кодируют белки. Они составляют примерно 2% всего генома человека, но содержат информацию примерно о 80-90% всех неинфекционных болезней. Анализируя данные о мутациях, обнаруживаемых у конкретного пациента, можно предсказать вероятное развитие у него того или иного заболевания (например, болезни Альцгеймера, атеросклероза или определенной формы рака) и заранее создать персональную профилактическую вакцину (Predictive care). Сейчас в активе компании более 40 тысяч секвенированых экзомов (стоимость процедуры – 250 долларов, что считается несомненным технологическим прорывом).

Когда такие противораковые невирусные вакцины будут созданы и их станут использовать в массовом масштабе, можно будет говорить о возможности радикального искоренения рака. Но пока в арсенале медицины реально существуют только две упомянутые выше противораковые вакцины.

Вирусы папилломы – чем они опасны?

Вирусы папилломы человека (HPVs) представляют собой большую группу родственных вирусов, насчитывающую более 200 представителей. Из них более 40 способны передаваться путем половых контактов через кожу и слизистые. Эти так называемые сексуально-передаваемые вирусы делятся на две категории:

Группа вирусов с низким риском индукции рака, но вызывающие бородавки в генито-анальной области, во рту, в горле и дыхательном тракте;
Группа HPVs с высоким риском рака, куда входят около 12 разных вирусов, наиболее активные из которых – HPV типы 16 и 18.

Папилломавирусная инфекция считается наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем. Так, в США среди сексуально активных мужчин и женщин около 90% и 80%, соответственно, были в течение жизни заражены хотя бы одним типом HPV. У большинства лиц, зараженных вирусами папилломы группы высокого риска, инфекция протекает без видимых симптомов в течение одного-двух лет, а затем происходит выздоровление, но у некоторого процента инфекция протекает длительное время и может привести к раковому поражению.

HPVs группы высокого риска вызывают несколько видов рака.

Рак шейки матки; наиболее опасны два типа HPV – 16 и 18, на которые падает около 79% всех случаев;
Рак анально-генитального отдела – HPVs ответственны за 95-50% опухолей в зависимости от локализации, здесь превалирует HPV-16;
Рак полости рта и носоглотки – примерно 70% опухолей имеет вирусную природу, преимущественно HPV-16.

В общей сложности, HPV вирусы группы высокого риска ответственны примерно за 5% всех видов рака в мире, в США – 3% среди женщин, 2% среди мужчин.

Вакцинация – лучшее средство профилактики вирус-индуцируемых опухолей.

Первичная профилактика инфицирования папилломавирусами включает в себя целый набор гигиенических мероприятий, неподконтрольных, к сожалению, органам здравоохранения. Поэтому противовирусные вакцины сегодня представляются наиболее эффективным способом предотвращения этих видов рака.

Сейчас в США, Европе и некоторых азиатских странах разрешены к использованию по крайней мере три вакцины против папилломавирусов человека: Gardasil, Gardasil-9 и Cervarix. Все они предохраняют от двух наиболее опасных типов HPV 16 и 18, которые ответственны примерно за 70% опухолей шейки матки, вызванных папилломавирусами. Компания Merck уже более 10 лет выпускает вакцину Gardasil, вначале активную против четырех типов HPV (квадри-вакцина), затем против семи и, наконец, против 9 типов HPV, практически перекрыв весь спектр наиболее опасных в онкогенном отношении вирусов папилломы.

Вакцинации подлежат девочки/девушки и мальчики/юноши от 9 до 26-летнего возраста, но Gardasil-9 разрешен мальчикам от 9 до 15 лет. Единственное противопоказание – беременность. Вакцинация проводится путем трехкратных внутримышечных инъекций с интервалом 6 месяцев. Однако опыт применения вакцин показал, что бывает достаточно и двух инъекций, чтобы достичь необходимого уровня иммунитета. Эта двухкратная прививка очень понравилась Всемирной организации здравоохранения, которой приходится внедрять профилактическую вакцинацию в слаборазвитых странах. Есть данные, что и однократная прививка создает достаточный иммунитет, но в США всё же практикуется трехкратный курс.

Вакцина Cervarix (компания GlaxoSmithKline, GSK) предназначена для защиты от HPV 16 и 18 (бивалентная вакцина). Это меньше, чем у семейства Gardasil, но, в общем-то, достаточно эффективно, так как на эти типы вирусов приходится около 70% всех случаев рака, плюс к тому, следует принять во внимание наличие перекрестных реакций с другими типами HPV.

Все упомянутые выше противораковые вакцины (в том числе и вакцина Recombivax HB, против гепатита В), представляют собой довольно сложные биотехнологические продукты. В их основе лежит внутренний матриксный белок вируса, вокруг которого располагаются наружные покровные белки. Каждый из компонентов синтезируется отдельно, а затем происходит их самосборка, что на выходе дает нечто, по форме напоминающее вирус, но без ДНК (вирусной нуклеиновой кислоты, определяющей инфекционную способность вируса). Их так и называют – вирусо-подобные частицы (virus-like particles, VLPs). Поскольку в них нет инфекционного начала (ДНК), они безопасны для людей.

Эффективность HPV вакцин

В США массовая вакцинация против HPV началась только 10 лет назад, в 2006 году, но уже первые наблюдения показали эффективность этого вида профилактики. Так, инфицированность девушек подросткового возраста снизилась с 11,5% в «довакцинную эру» до 5,1% после широкомасштабной вакцинации, то есть, на 56%. Если уж мы заговорили о процентах, то вот еще один показатель. Среди девушек-подростков (14-19 лет), прошедших вакцинацию, только у 3% был обнаружен один из типов HPV, на который нацелена вакцина, тогда как у непривитых подобные находки были в четыре раза чаще.

Более поздние наблюдения (2015 год) показали, что разрешенные ранее вакцины Gardasil и Cervarix создают почти 100% защиту от наиболее опасных типов HPV (16 и 18), а последняя «широкая» версия Gardasil-9 почти столь же хорошо (на 97%) предотвращает хроническую инфекцию девятью типами вирусов и последующее развитие рака шейки матки, а также других урогенитальных органов. Продолжительность профилактического действия этих вакцин еще не определена, так как с момента их массового применения прошло всего 8-9 лет, а их защитное действие сохраняется.

Безопасность HPV вакцин

Помимо эффективности, все вакцины проверяются на безопасность. Так, все три HPV вакцины прошли проверку на десятках тысяч людей разного возраста, и общий вывод состоит в том, что они не имеют сколько-нибудь серьезных побочных эффектов. Отмечаются небольшие и краткие по времени местные явления – зуд, покраснение, припухлость в месте укола, что, в общем-то, характерно и для многих других вакцин. Относительно редкие осложнения – головокружение, обмороки, тошнота, головная боль, поэтому после прививки рекомендуется полежать 15 минут. Суммарно, только 0,05% реципиентов испытывали побочное действие, преимущественно в легкой форме.

Заключение: Необходимо расширять вакцинацию

Для эффективной первичной профилактики рака необходим охват как можно большего числа привитых людей. Собственно, при любой форме вакцинации нужно, чтобы число привитых значительно превосходило количество непривитых. При таком соотношении риск инфицирования непривитых тоже существенно уменьшится. Например, в Австралии, где высок процент девушек, привитых вакциной Gardasil, за 4 года проведения программы вакцинации девушек резко снизилась инфицированность как среди них, так и среди юношей.

Между тем, поскольку вакцинация против всех инфекций не считается строго обязательной (по крайней мере в США и странах Европы), ширятся всякого рода ''движения'' против прививок, особенно против детских инфекций. Так, в тех штатах, где законодательно не утверждена обязательность прививок, до четверти всех детей не получают вакцин от распространенных болезней. Это приводит к спорадическим вспышкам детских инфекций. Так, во Франции в 2010 году была крупная вспышла кори, которая распространилась на другие страны Европы. Судя по тому, что за 10 лет прививок в США было израсходовано 39 миллионов доз HPV вакцин (то есть, при трехкратном курсе прививками было охвачено около 10 миллионов человек), и при общем числе подростков и юношей от 14 до 24 лет, которое за эти году составило около 47 миллионов, мы еще далеки от необходимого уровня профилактики вирус-индуцированных злокачественных опухолей. Хотя стоимость одной дозы вакцины около 130 долларов, страховка оплачивает прививки. Если у семьи нет страховки, то подростки до 18 лет получают помощь по специальной программе – The Vaccines for Children (VFC) program.

Игнорирование вакцинации приводит к трагическим последствиям. Так, среди выходцев из Восточной Азии, живущих в Сан-Франциско, каждый десятый человек страдает хроническим гепатитом В типа, вследствие чего этот американский город занимает одно из первых мест в мире по числу заболевших раком печени. Поэтому родителям нужно помнить, что своевременная вакцинация защищает от многих инфекционных болезней, а в случаях противораковых вакцин – от риска опасных злокачественных опухолей.

Материалы по теме

Вопросы вакцинопрофилактики некоторых онкологических заболеваний в России

Вакцинопрофилактика сегодня оказывает серьезное влияние на показатели заболеваемости и смертности при онкопатологии. Можно серьезно говорить о двух противораковых профилактических прививках, осуществляемых в настоящее время в нашей стране: вакцинация против вирусного гепатита В (предупреждающая развитие гепатокарциномы печени) и вакцинация девочек против вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекции) (основного фактора риска развития рака шейки матки). Эти инфекции включены в национальный перечень канцерогенных факторов (раздел «Биологические факторы» СанПиН 1.2.2353-08 «Канцерогенные факторы и основные требования к профилактике канцерогенной опасности»).

Подробнее ...

По материалам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)

Гепатит B
Информационный бюллетень N°204, Март 2015 г.