О проекте О нас Новости Контакты Наш бюллетень
На главную Написать Карта сайта
Мы знаем уже так много о причинах рака,
что не только возможно, но и совершенно необходимо
поставить противораковую борьбу
на рельсы профилактики.

Академик Н.Н. Петров (1947 г.)


Сегодня: 18.10.2017
НОВОЕ НА САЙТЕ

28.07.17
Фитоэстрогены и рак: за и против

14.06.17
Актуальные вопросы профессионального рака в России

05.05.17
О просветительной противораковой работе в современной России

09.03.17
Некоторые наноматериалы и волокна
Материал из серии "Информация из монографий МАИР". Том 111,  2014

31.01.17
Предупреждение и борьба с неинфекционными, в том числе, онкологическими заболеваниями - глобальные, региональные и национальные действия
Обновлен раздел

19.10.16
Некоторые химические соединения, присутствующие в промышленных и потребительских товарах, пищевых продуктах и питьевой воде.
Материал из серии "Информация из монографий МАИР". Том 101,  2013

28.09.16
25 лет работы Московского  онкогенетического регистра
Опыт создания и функционирования  в условиях современной России

01.07.16
Против необоснованной рекламы соляриев
Рекомендации для любителей загорать и пользоваться услугами соляриев

21.06.16
Еще раз о профилактических  вакцинах
Вопросы вакцинопрофилактики некоторых онкологических заболеваний в России

01.06.16
Современные подходы к изучению канцерогенной безопасности, противоопухолевой, антиканцерогенной и гетеропротекторной активности фармакологических препаратов
(выдержки из статьи)

26.05.16
Профилактические противораковые вакцины

11.03.16
Канцерогены в водной среде: некоторые аспекты проблемы

03.03.16
Профилактика рака. 12 путей снижения индивидуального онкологического риска
Последнее издание Европейского Кодекса против рака


 

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2015 год >> 

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2014 год >>

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2013 год  >>

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2012 год  >>

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2011 год  >> 

АРХИВ  МАТЕРИАЛОВ за 2010 год  >> 

АРХИВ МАТЕРИАЛОВ за 2009 год  >>


О монографиях МАИР по оценке канцерогенного риска для человека

Из публикации «Принципы, правила и процедуры, используемые МАИР при оценке риска канцерогенности для человека различных факторов» (перевод с английского проф. М.А. Забежинского, 2006 г.)  

 

Всемирная организация здравоохранения
Международное агентство по изучению рака

МОНОГРАФИИ МАИР ПО ОЦЕНКЕ КАНЦЕРОГЕННЫХ РИСКОВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

 

СОДЕРЖАНИЕ

А. Общие принципы и процедуры
  1. История
  2. Предмет и цель
  3. Выбор агентов для оценки
  4. Данные для Монографий
  5. Участники совещания
  6. Рабочие процедуры

В. Научный обзор и оценка
  1. Данные об экспозиции
  2. Исследования рака у человека
  3. Исследования рака у экспериментальных животных
  4. Данные о механизме действия и других соответствующих эффектах
  5. Резюме
  6. Оценка и обоснование.

Литература

 

ПРЕАМБУЛА

Преамбула к «Монографиям МАИР» описывает предмет и цели программы, научные принципы и процедуры, используемые при работе над Монографией, типы рассматриваемых доказательств и научные критерии  оценок. С Преамбулой следует консультироваться при чтении Монографии или перечня оценок.

А. Общие принципы и процедуры

  1. История

Вскоре после организации МАИР в 1965 г., в МАИР стало поступать множество запросов по оценке канцерогенного риска химических соединений, включая запросы в отношении списка известных и подозреваемых канцерогенов для человека. Стало ясно, что адекватная суммарная оценка комплекса имеющейся информации является непростой задачей, и МАИР начало рассматривать способы получения мнения международных экспертов по этой проблеме. В 1970 г., Консультативный комитет МАИР по канцерогенезу, вызванному факторами окружающей среды, рекомендовал «…чтобы экспертами был подготовлен компендиум по канцерогенным химическим соединениям. Биологическая активность и оценка практической значимости для общественного здоровья должны быть документированы на основе литературных данных».  Руководящий Совет МАИР принял резолюцию, касающуюся роли МАИР в предоставлении правительственным органам экспертного, независимого, научного мнения по канцерогенезу, вызванному факторами окружающей среды. В качестве одного из способов решения этой задачи, Руководящий Совет рекомендовал МАИР готовить монографии по оценке канцерогенного риска химических соединений для человека, что и явилось основой для этой серии Монографий.

В последующие годы цель программы расширилась, когда были подготовлены Монографии для групп родственных по структуре химических соединений, комплексных смесей, производственных экспозиций, физических и биологических агентов и факторов образа жизни. В 1988 г. фраза о «химических соединениях» была убрана из названия, и в настоящее время эта серия называется «Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека».

При выполнении программы Монографий МАИР имеет целью идентифицировать причины рака человека. Это – первый шаг в профилактике рака, которая необходима сегодня так же, как и во время организации МАИР. Глобальное распространение рака значительно и продолжает увеличиваться: ежегодное количество новых случаев  рака составляло 10,1 млн. в 2000 г. и, как ожидается, достигнет 15 млн. в 2020 г. (Stewart и Kleihues, 2003). При имеющихся тенденциях в демографии и экспозиции к канцерогенам, бремя рака сдвигается со стран с высокими ресурсами к странам с низкими и средними ресурсами. Благодаря оценкам, данным в Монографиях, национальные органы здравоохранения приобретают возможность на научной основе разрабатывать мероприятия по снижению экспозиции человека к канцерогенам на рабочих местах и в окружающей среде.

Критерии, разработанные в 1971 г. для оценки канцерогенного риска для человека, были приняты Рабочими Группами экспертов,

результаты совещаний которых были отражены в первых 16 томах серии Монографий. Эти критерии в  последующем модифицировались специальными Консультативными группами  (IARC, 1977, 1978, 1979, 1982, 1983, 1987, 1988, 1991; Vainio et al., 1992; IARC, 2005,2006).

Преамбула является преимущественно утверждением научных принципов, а не спецификацией рабочих процедур. Процедуры, с помощью которых осуществляются эти принципы, не детализируются. Они обычно включают операции, которые показали свою эффективность во время предыдущих рабочих совещаний по Монографиям, но, преимущественно, они являются прерогативой каждой Рабочей Группы.

  2. Предмет и цель

Цель программы – подготовить с помощью международных Рабочих Групп экспертов и опубликовать в форме Монографий критические обзоры и оценки доказательств канцерогенности щирокого круга экспозиций человека. Монографии представляют собой первый шаг в оценке канцерогенного риска, который включает исследование всей имеющейся информации с целью оценки силы имеющихся доказательств, что агент может изменять возраст-специфическую частоту рака у человека. Монографии могут также указывать на то, какие дополнительные усилия необходимы, особенно когда данные, необходимые для оценки, отсутствуют.

В этой преамбуле, термин «агент» касается любых предметов или обстоятельств, которые являются предметом оценки в Монографии. Поскольку цель программы расширяется, категории агентов в настоящее время включают отдельные химические вещества, группы родственных соединений, комплексные смеси, производственные экспозиции, воздействие окружающей среды, культурные или поведенческие особенности, биологические организмы и физические агенты. Список категорий может быть расширен по мере более полного понимания причин и чувствительности к развитию злокачественных заболеваний.

Раковой опасностью или «вредом» (hazard)  называют агент, способный вызвать рак при некоторых обстоятельствах, в то время как «риск» рака представляет собой оценку канцерогенных эффектов, ожидаемых в результате экспозиции к  «опасности» рака. Монографии являются попыткой оценки «опасности» рака, хотя исторически термин «риск» сохранился в названии монографии. Различие между «опасностью» и «риском» весьма важно, и Монографии идентифицируют опасность рака даже тогда, когда риски очень малы при существующих уровнях экспозиции, поскольку новые области применения или непредвиденные экспозиции могут создать риски, значительно более высокие.

В Монографиях агент называется «канцерогенным», если он способен увеличить частоту злокачественных опухолей, уменьшить латентный период их развития или увеличить их тяжесть или множественность. Индукция доброкачественных новообразований может при некоторых обстоятельствах (см. часть В, раздел 3а) способствовать заключению, что агент является канцерогенным. Термины «новообразование» и «опухоль» используются как взаимозаменяемые.

Преамбула продолжает начатое ранее использование фразы «сила доказательства» как предмет исторической преемственности, хотя следует понимать, что оценки в Монографиях касаются  исследований, поддерживающих и не поддерживающих обнаружение опасности рака.

Некоторые эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают, что различные агенты могут действовать на различных стадиях канцерогенного процесса, и различные механизмы могут быть в это вовлечены. Цель Монографии, с самого начала – оценить доказательства канцерогенности на любой стадии канцерогенного процесса, независимо от вовлеченных механизмов. Информация о механизмах может, однако, использоваться при окончательной оценке (IARC, 1991; Vainio et al., 1992; IARC, 2005, 2006; см. также часть В, разделы 4 и 6). По мере выявления механизмов канцерогенеза, МАИР проводит международные научные конференции для определения  широкого консенсуса в отношении того, какие специальные данные о механизмах могут быть использованы при оценке канцерогенности для человека. Результаты таких конференций  появляются в виде Научных Публикаций МАИР (IARC Scientific Publications), которые, поскольку они отражают существующее состояние научных знаний, могут быть использованы Рабочими Группами.

Несмотря на то, что Монографии направлены на определение опасности, важные аспекты могут также включать оценку связи доза-реакция. Во многих случаях, те же эпидемиологические и экспериментальные исследования, которые использованы для оценки опасности рака, могут быть также использованы для оценки связи доза-реакция. В Монографии может быть изучена связь доза-реакция при оценке имеющихся эпидемиологических данных, или может сравниваться информация о связи доза-реакция при эпидемиологических и экспериментальных исследованиях. В некоторых случаях, в последующем может быть подготовлена отдельной Рабочей группой публикация с экспертизой количественной оценки связи доза-реакция.

Монографии используются национальными и международными организациями для оценки риска, разработки решений, касающихся профилактических мероприятий и эффективных противораковых программ, а также альтернативных вариантов для здравоохранения. Оценки, выработанные Рабочими Группами МАИР, являются научными, качественными суждениями о доказательствах за и против канцерогенности на основе имеющихся данных. Эти оценки представляют только часть информации, на которой могут базироваться решения в области здравоохранения. Варианты этих решений могут меняться в зависимости от одной ситуации к другой и от одной страны к другой и могут быть связаны со многими факторами, включая различные социально-экономические и национальные приоритеты. Поэтому не даются рекомендации в отношении регулирования или законодательства, за которые ответственны индивидуальные правительства или другие международные организации.

  3. Выбор агентов для оценки

Агенты выбираются для анализа на основе двух главных критериев: а) имеются доказательства экспозиции человека; b) имеются некоторые доказательства или предположения о канцерогенности. Смешанные экспозиции могут наблюдаться в производственных условиях и в окружающей среде, а также как результат индивидуальных и культурных привычек (как курение табака или диета). Химические аналоги и соединения с биологическими или физическими характеристиками, похожими на имеющиеся у подозреваемых канцерогенов, также могут быть рассмотрены, даже при отсутствии данных о возможном канцерогенном  эффекте у человека или экспериментальных животных.

Научная литература анализируется на основе опубликованных данных по оценке кацерогенности. Сформированные специальные Совещательные Группы, собранные МАИР в 1984, 1989, 1991, 1993, 1998 и 2003 гг., сделали рекомендации о том, какие агенты подлежат оценке в сериях Монографий. Последние рекомендации доступны на вебсайте программы Монографий (http;/monographs.iarc.fr). МАИР может определить «расписание» рассмотрения и других агентов, исходя из новой научной информации или мнения национальных агентств здравоохранения о срочной необходимости анализа связи этих агентов с развитием рака.

Если появляются важные новые данные об агенте, уже рассмотренном в Монографии, может быть сделана повторная оценка агента на последующем рабочем совещании, и опубликована новая Монография. В некоторых случаях целесообразно проанализировать только данные, опубликованные после предыдущего анализа. Это может быть полезно для современного дополнения базы данных, анализа новых данных, чтобы ответить на ранее не решенные вопросы или идентифицировать новые органные локализации опухолей, связанных с канцерогенным агентом. Основные изменения в оценке (например, новая классификация в Группе 1 или выявление того, что механизм действия агента не работает у человека, см. часть В, раздел 6)  более целесообразно проводить при полном анализе данных.

  4. Данные для Монографий

В каждой Монографии анализируются все подходящие эпидемиологические исследования и биологические тесты на канцерогенность на экспериментальных животных. Те исследования, которые признаны не адекватными или не подходящими для оценки, могут цитироваться, но не анализируются. Если не анализируется группа сходных исследований, должны быть указаны обоснования такого подхода.

Исследования механизмов и другие подходящие данные также анализируются. В Монографии не обязательно цитируется вся литература по механизмам, касающаяся оцениваемого агента (см. часть В, раздел 4). Включаются только те данные, которые рассматриваются Рабочей группой как подходящие для оценки.

В отношении эпидемиологических исследований, биологических тестов на канцерогенность, сведений о механизмах и других подходящих данных, анализируются только те сообщения, которые опубликованы или приняты к публикации в открытой доступной научной литературе. Те же требования к публикациям применяются к исследованиям, исходящим из МАИР, включая мета-анализы и пулированные анализы, подготовленные МАИР перед Рабочим совещанием (см. часть В, раздел 2с). Сообщения из правительственных агентств, которые публично доступны, также рассматриваются. В виде исключения, могут анализироваться тезисы докторских диссертаций и другие доступные публично материалы    в их финальной форме.

Рассматриваются также данные об экспозиции и другая информация об анализируемом агенте. В разделах о химических и физических свойствах, анализе, производстве, применении и распространении, могут рассматриваться опубликованные или неопубликованные источники информации.

Включение исследования для рассмотрения не означает признания адекватности дизайна исследования или анализа и интерпретации результатов, и выявленные ограничения указываются в квадратных скобках в конце описания каждого исследования (см. часть В). Основания для исключения индивидуального исследования из дальнейшего рассмотрения также указываются в квадратных скобках.

  5. Участники совещания

На совещаниях по подготовке Монографии могут присутствовать пять категорий участников.

(а) Рабочая Группа ответственна за критические обзоры и оценки, выработанные во время совещания. Задачи Членов Рабочей Группы: (i) убедиться, что все подходящие данные собраны; (ii)выбрать данные, пригодные для анализа на основании их научной ценности; (iii) подготовить точные резюме имеющихся данных, чтобы дать возможность читателю понять обоснования Рабочей Группы; (iv) оценить  результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований в отношении рака; (v) оценить данные, касающиеся понимания механизмов канцерогенеза; (vi)сделать общую оценку  канцерогенности экспозиции для человека. Члены Рабочей Группы обычно публиковали значительные исследования, касающиеся канцерогенности анализируемых агентов, и МАИР использует литературный поиск для идентификации большинства экспертов. Члены Рабочей Группы выбираются на основе: а) знания и опыта; б) отсутствия реального или кажущегося конфликта интересов. Уделяется также внимание демографическому разнообразию и балансу научных данных и взглядов.

(b) Приглашенные Специалисты – эксперты, обладающие критическими знаниями и опытом, но имеющие реальный или кажущийся конфликт интересов. Эти эксперты приглашаются, если необходимо помочь Рабочей Группе своими уникальными знаниями и опытом при дискуссиях в подгруппах и пленарных дискуссиях. Они могут также участвовать в составлении текста по не являющимся важными темам в разделе экспозиции, таким как общее описание данных о производстве и применении (см. часть В, раздел 1). Приглашенные Специалисты не являются председателями на общем совещании или в подгруппах, не правят текст, который касается описания или интерпретации данных о раке, и не участвуют в их оценке.

(с) Представители национальных или международных агентств здравоохранения – часто присутствуют на совещаниях, поскольку эти агентства спонсируют программу или заинтересованы в теме совещания. Эти представители не являются председателями на общем совещании или в подгруппах, не участвуют в подготовке любой части Монографии и в оценке данных.

(d) Наблюдатели с соответствующими научными полномочиями – могут быть допущены к совещаниям МАИР в ограниченном количестве. Внимание должно быть уделено достижению баланса между Наблюдателями от различных кругов с различными  перспективами. Они приглашаются только для наблюдения за ходом совещания и не должны влиять на него. Наблюдатели не являются председателями на совещании или в подгруппах, не участвуют в подготовке любой части Монографии и в оценке данных. Во время совещания, председатель совещания и председатели подгрупп могут давать Наблюдателям возможность высказаться обычно после того как они наблюдали за дискуссией. Наблюдатели соглашаются уважать Основные Правила для Наблюдателей в совещаниях по Монографиям МАИР (доступны на вебсайте (http://monographs.iarc.fr).

(e) Секретариат МАИР – состоит из ученых, которые назначены МАИР и кто имеет соответствующий опыт. Они служат докладчиками и участвуют во всех дискуссиях. По просьбе председателя совещания или председателей подгрупп они могут готовить текст, таблицы и анализ.

Перед утверждением приглашения, каждый потенциальный участник, включая Секретариат МАИР, заполняет подготовленную ВОЗ Декларацию Интересов, сообщая о финансовых интересах, основной работе и консультировании, об индивидуальной и международной поддержке исследований, имеющих отношение к теме совещания. МАИР оценивает эти интересы для того, чтобы определить, нет ли конфликта, который создает ограничения для участия в совещании. Декларации подлежат повторному заполнению и оценке при открытии совещания. Интересы, касающиеся темы совещания, раскрываются перед участниками совещания и публикуются в Монографии (Cogliano et al., 2004).

Имена и место работы участников доступны на вебсайте программы Монографий (http://monographs.iarc.fr) примерно в течение 2 мес. до совещания. Не принято, чтобы Наблюдатели или третьи стороны контактировали с другими участниками до совещания или лоббировали их в любое время. Участников совещания просят сообщать обо всех таких контактах в МАИР (Cogliano et al.,2005)/

Все участники перечисляются в списке, с указанием мест работы, в начале каждого тома Монографии. Каждый участник, являющийся членом Рабочей группы, работает как индивидуальный ученый, а не представитель любой организации, правительства или отрасли промышленности.

  6. Рабочие процедуры

Отдельная Рабочая группа ответственна за подготовку каждого тома Монографии. Том, содержащий одну или более Монографий, может содержать информацию об одном агенте или нескольких родственных агентах. Примерно за год до совещания Рабочей группы, агенты, подлежащие оценке, анонсируются на вебсайте программы Монографий (http://monographs.iarc.fr), и участников совещания выбирает персонал МАИР, консультируясь с другими экспертами. В последующем, соответствующие биологические и эпидемиологические данные собираются МАИР из признанных источников информации по канцерогенезу, включая базы данных и поисковые системы, такие как PubMed. Ожидается, что участники совещания, которых просят подготовить предварительные рабочие документы для отдельных разделов, дополнят литературные источники МАИР своими собственными источниками.

Для большинства химических соединений и некоторых комплексных смесей, сбор значительной части данных и подготовка рабочих документов для разделов по химическим и физическим свойствам, анализу, производству и применению, а также по распространению в окружающей среде, проводятся по отдельному контракту, финансируемому Национальным институтом рака США. Промышленные ассоциации, профсоюзы и другие известные организации могут быть опрошены с целью получения дополнительной информации к разделам производства и применения, однако это не является общим правилом. Информацию о производстве и продаже получают из правительственных источников и публикаций по исследованию торговли и рынка, а также, в некоторых случаях, путем прямого контакта с промышленными отраслями. Отдельные данные о производстве некоторых агентов могут быть недоступными по разным основаниям (в том числе, если они не собираются или не публикуются всеми производящими странами, или если производство – небольшое). Информация о применении может быть получена из опубликованных данных, но часто она дополняется путем прямого контакта с производителями. Предпринимаются попытки дополнить эту информацию данными из других национальных или международных источников.

За 6 мес. до начала совещания, полученный материал рассылают участникам совещания для подготовки предварительных рабочих документов. Рабочие документы собираются МАИР и рассылаются перед совещанием Членам Рабочей Группы и Приглашенным Специалистам для оценки.

Рабочая группа собирается в МАИР на 7–8 дней для обсуждения и завершения текста, и формулировки оценки. Задачами совещания являются тщательная оценка и консенсус. В течение первых нескольких дней, четыре подгруппы (анализирующие данные по экспозиции, раку у человека, раку у экспериментальных животных, и также по механизмам и другим соответствующим сведениям) обсуждают рабочие документы, подготавливают единый черновой вариант для подгруппы и пишут резюме. Обращается внимание на то, чтобы резюме по каждому исследованию было написано или обсуждалось кем-либо, не связанным с рассматриваемым исследованием. На протяжении последних нескольких дней Рабочая группа собирается на пленарные заседания для обсуждения черновых вариантов, подготовленных подгруппами, и разработки оценок. В результате, весь том является общим продуктом Рабочей группы, в котором нет индивидуально авторизованных разделов.

Рабочие группы МАИР стремятся достичь консенсуса в оценках. Консенсус отражает широкое согласие среди Членов Рабочей группы, но не обязательно – единогласие. Председатель может  провести голосование среди Членов Рабочей группы для определения различий в научных мнениях по вопросам, по которым нелегко достичь консенсуса.

После совещания, подготовленный вариант верифицируется путем сопоставления с исходной литературой, редактируется и готовится к публикации. Целью является публикация тома в течение 6 мес. после совещания Рабочей группы. Резюме результатов совещания доступно на вебсайте программы Монографий вскоре после совещания.

 

В. Научный обзор и оценка

Доступные исследования реферируются Рабочей группой, с особым учетом качественных аспектов, обсуждаемых ниже. В целом, количественные данные представляются в таком же виде, как в оригинальном сообщении; единицы измерения преобразуются, если это необходимо для облегчения сравнения. Рабочая группа может проводить дополнительный анализ опубликованных данных и использовать его при своей оценке доказательств; результаты такого дополнительного анализа даются в квадратных скобках. Если необходимо привлечь внимание читателя к важному аспекту исследования, который прямо  указывает на интерпретацию, комментарий Рабочей группы дается в квадратных скобках.

Предмет Программы Монографий МАИР расширялся от отдельных химических веществ до включения комплексных смесей, производственных экспозиций, физических и биологических агентов, факторов образа жизни и других потенциально канцерогенных экспозиций. Со временем структура Монографий включила следующие разделы:

1. Данные об экспозиции.
2. Исследования рака у человека.
3. Исследования рака у экспериментальных животных.
4. Данные о механизмах действия и других соответствующих эффектах.
5. Резюме.
6. Оценка и обоснование.

В дополнение, в разделе «Общие замечания» в начале тома обсуждаются основания для включения агента в оценку и некоторые ключевые моменты, с которыми столкнулась Рабочая группа во время совещания.

В этой части Преамбулы обсуждаются типы доказательств, рассматриваемых и суммируемых в каждом разделе Монографии, а также научные критерии, определяющие оценку.

  1. Данные об экспозиции

Каждая Монография включает общую информацию об агенте: эта информация может значительно варьировать в зависимости от агента и соответственно должна быть адаптирована. Также включается информация о производстве и применении (если это возможно), методах анализа и обнаружения, распространении в окружающей среде, источниках и путях производственной и бытовой экспозиции. В зависимости от агента, могут быть представлены сведения об его нормировании и регламентации.

(а) Общая информация об агенте

Для химических агентов, разделы о химических и физических данных включают: Регистрационный номер согласно Chemical Abstracts Service; последний вариант первичного названия и название по системе UPAC; даются другие синонимы, но не обязательно, чтобы их список был исчерпывающим. Включается информация о химических и физических свойствах, имеющая отношение к идентификации, распространению и биологической активности. Описание технических продуктов веществ включает их торговые названия, соответствующие спецификации и имеющуюся информацию о составе и примесях. Некоторые торговые названия могут касаться смесей, в которых исследуемый агент является только одним из компонентов.

Для биологических агентов, описываются таксономия, структура и биология и указывается степень вариабельности. Тип репликации, жизненный цикл, клетки-мишени, персистенция, латентный период, реакция организма-хозяина и клинические заболевания иные, чем рак, также описываются.

Для физических агентов включаются сведения о формах радиации, энергии и интенсивности радиации. Для инородных тел, волокон и вдыхаемых частиц, включаются сведения о размерах и их относительном распределении.

Для таких агентов как смеси, лекарства или факторы образа жизни, дается описание агента, включая его состав.

Если необходимо, может быть включена и другая информация, например, исторические перспективы или описание промышленности или потребления.

(b) Анализ и обнаружение

Представляется обзор методов анализа и обнаружения агента, включающий их чувствительность, специфичность и воспроизводимость. Особо выделяются методы, широко используемые для регламентирования. Приводятся методы мониторинга экспозиции человека. Не дается критической оценки или рекомендации в отношении любого метода.

(с) Производство и применение

Приводятся, если они доступны, данные о первом синтезе и первом коммерческом производстве химического вещества, смеси или другого агента; для агентов, которые не встречаются в природе, эта информация позволяет определить время, когда никакой экспозиции человека к этому агенту еще не было. Сообщаются, если они доступны, также данные о первой информации об экспозиции к агенту. Дополнительно описываются методы синтеза, использованные в прошлом, и современное коммерческое производство, а также различные методы производства, которые могут приводить к различным примесям.

Указываются страны, в которых компании сообщают о производстве агента, и количество компаний в каждой стране. Доступные сведения о производстве, международной торговле и применении получают из репрезентативных регионов. Однако не следует делать заключение о том, что эти страны или регионы обязательно являются единственными или главными источниками и потребителями агента. Некоторые идентифицированные виды применения могут не являться современными или основными видами использования, и их список не обязательно исчерпывающий. В случае лекарственных препаратов, сведения об их терапевтическом применении не обязательно соответствуют сегодняшней практике или позволяют сделать заключение об их терапевтической эффективности.

(d) Распространение и экспозиция

Информацию о распространении агента в окружающей среде получают из данных мониторинга и наблюдений за уровнями в производственной среде, воздухе, воде, почве, растениях, продуктах питания и тканях животных и человека. Включаются также, если они доступны, данные об образовании, персистенции и биоаккумуляции агента. Такие данные могут быть получены из национальных баз данных.

Сообщаются данные об уровнях прошлой и современной экспозиции человека, источниках экспозиции, людях, которые наиболее вероятно подвергаются экспозиции, и факторах, влияющих на экспозицию.  Представляется информация об уровнях экспозиции человека, включая производственную и бытовую экспозицию. Она включает данные как из развитых, так и из развивающихся стран. Некоторые из этих данных не распространяются широко, но могут быть доступны их правительственных сообщений и других источников. В случае смесей, отраслей промышленности, профессий или производственных процессов, информация дается обо всех агентах, которые там присутствуют. Для процессов, отраслей промышленности и профессий, дается историческое описание, с указанием вариаций в химическом составе, физических свойствах и уровнях производственной экспозиции в зависимости от времени и места. Для биологических агентов, описывается эпидемиология инфекции.

(e) Нормирование и регулирование

Включаются положения, касающиеся нормирования и регулирования (например, лимиты производственной экспозиции, максимальные уровни, разрешенные в пище и воде, регистрация пестицидов), но они могут не отражать самую последнюю ситуацию, поскольку такие лимиты постоянно меняются. Отсутствие информации о регуляции в какой-либо стране не должно означать, что эта страна не регулирует экспозицию. Для биологических агентов, описывают законодательство и контроль, включая вакцинацию и терапию.

  2. Исследования рака у человека

Этот раздел включает все соответствующие эпидемиологические исследования (см. часть А, раздел 4). Исследования по биомаркерам включаются, если они важны для оценки канцерогенности для человека.

) Типы рассматриваемых исследований

Несколько типов эпидемиологических исследований важны для оценки канцерогенности для человека – когортные исследования, исследования «случай-контроль», корреляционные (или экологические) исследования и интервенциональные исследования. Редко, могут быть доступными результаты рандомизированных испытаний. Описания отдельных случаев и серий случаев рака у человека также могут анализироваться.

Когортные исследования и исследования типа случай-контроль связывают индивидуальную экспозицию с появлением рака у индивидуумов и позволяют оценивать эффект (такой как относительный риск) как главный показатель связи. Интервенциональные исследования могут дать прямые доказательства причинной связи, например, при прекращении курения и последующем снижении риска рака легкого.

При корреляционных исследованиях единицами изучения являются целые популяции (например, в отдельных географических регионах или в определенное время), и частоту рака сравнивают с суммарным уровнем экспозиции к изучаемому агенту. При корреляционных исследованиях индивидуальная экспозиция не документируется, что делает этот тип исследований более чувствительным к действию дополнительных «спутывающих» (confounding) факторов. При некоторых обстоятельствах, однако, корреляционные исследования могут быть более информативными, чем исследования аналитического типа (см., например, Монографию о мышьяке в питьевой воде; IARC, 2004).

Иногда сообщения об отдельных случаях или сериях случаев рака могут дать важную информацию о канцерогенности агента. Эти типы исследований обычно возникают из подозрения, основанного на клиническом опыте, что сочетание двух событий: конкретной экспозиции и развития рака – наблюдается чаще, чем можно было бы ожидать при случайном совпадении. Сообщения о случаях или сериях случаев обычно лишены полной информации о случаях рака в любой популяции, конкретного описания и количественной оценки популяции, подвергающейся риску, а также оценки ожидаемого числа случаев рака при отсутствии данной экспозиции.

Неопределенности, окружающие описание случаев, серий случаев и корреляционные исследования, делают их неадекватными, за исключением редких примеров, для формирования только на их основе суждения о причинной связи. Однако, при  сочетании с результатами когортных исследований и исследований случай-контроль, эти типы исследований могут давать дополнительную основу для суждения о том, что причинная связь существует.

Оцениваются также эпидемиологические исследования развития доброкачественных опухолей, предположительно предопухолевых изменений и других поражений, которые, возможно, имеют отношение к развитию рака. Они могут, в некоторых случаях, усиливать заключения, получаемые на основе изучения рака.

(b) Качество рассматриваемых исследований

Необходимо принимать во внимание возможную роль ошибочных толкований, дополнительных факторов или случайности в интерпретации эпидемиологических исследований. Под ошибочным толкованием или «уклоном» (bias) понимают эффект факторов в дизайне исследования или его выполнении, которые могут вести к ошибочному суждению о более сильной или более слабой связи между агентом и болезнью, чем фактически существующая. Дополнительные «спутывающие» факторы являются формой ошибочного толкования, при которой выявляемая более сильная или более слабая, чем на самом деле, связь с болезнью является результатом связи между потенциальным причинным фактором и другим фактором, связанным с увеличением или уменьшением частоты заболевания. Роль случайности объясняется биологической вариабельностью и влиянием размера выборки на точность выявления эффекта.

При оценке степени минимизации влияния этих факторов в индивидуальном исследовании, внимание уделяется различным аспектам дизайна исследования и анализа, описанным в сообщении об исследовании. Например, если подозрение на наличие канцерогенности базируется, в основном, на единственном небольшом исследовании, тщательное внимание уделяется интерпретации последующих исследований, которые включали эти данные в увеличенную популяцию. Большинство этих аспектов касается в равной степени исследований типа случай-контроль, когортных и корреляционных исследований. Отсутствие ясности в любом из этих аспектов при сообщении об исследовании может уменьшить его ценность и роль при окончательной оценке экспозиции.

Во-первых, изучаемая популяция, заболевание (или болезни) и экспозиция должны быть четко охарактеризованы авторами. Случаи заболевания в изучаемой популяции должны быть идентифицированы независимо от изучаемой экспозиции, а экспозиция должна быть оценена независимо от статуса заболевания.

Во-вторых, авторы должны принимать во внимание – при постановке исследования и его анализе – другие переменные, которые могут влиять на риск заболевания и могут быть связаны с изучаемой экспозицией. Потенциальное «спутывающие» действие таких переменных должно учитываться как в дизайне исследования, например, путем рандомизации, так и при анализе, с помощью статистических методов. В когортных исследованиях, сравнения с региональными показателями заболеваемости могут быть более или менее подходящими, чем сравнения с общенациональными показателями. Внутренние сравнения частоты заболевания среди индивидуумов с различными уровнями экспозиции также желательны в когортных исследованиях, поскольку они минимизируют потенциал дополнительных факторов, связанный с различиями в факторах риска между внешней группой сравнения и изучаемой популяцией.

В-третьих, авторы должны сообщать об основных своих данных, на которых основываются заключения, даже если были использованы сложные статистические методы. По крайней мере, они должны сообщать о количестве экспонированных и неэкспонированных случаев и контролей в исследовании случай-контроль и о количестве случаев, наблюдаемых и ожидаемых в когортном исследовании. Важны также данные о времени после начала экспозиции и других временных факторах. В когортном исследовании, должны быть представлены данные обо всех локализациях рака и всех причинах смерти, чтобы выявить возможность влияния дополнительных факторов. В исследовании случай-контроль, необходимо сообщать об эффектах других исследованных факторов, помимо изучаемой экспозиции.

И, наконец, должны быть четко представлены статистические методы, использованные для оценки относительного риска, абсолютных показателей частоты рака, доверительных интервалов и тестов на статистическую достоверность, а также методов учета дополнительных факторов. Обзор этих методов имеется как для исследований случай-контроль (Breslow and Day, 1980), так и для когортных исследований (Breslow and Day, 1987).

(с) Мета-анализы и пулированные анализы

Независимые эпидемиологические исследования одного и того же агента могут приводить к результатам, которые трудно интерпретировать. Комбинированные анализы данных многочисленных исследований являются средством разрешения неясностей, поэтому могут быть рассмотрены такие хорошо проведенные анализы. Существуют два типа комбинированного анализа. Первый включает комбинированную суммарную статистику, такую как оценку относительных рисков из  индивидуальных исследований (мета-анализ), а второй включает пулированный анализ первоначальных данных индивидуальных исследований (пулированный анализ) (Greenland, 1998).

Преимуществом комбинированных анализов является увеличение точности оценки благодаря увеличению размера выборки и возможности исследования потенциальных дополнительных факторов, взаимодействий и модифицирующих эффектов, которые могут объяснить более детально гетерогенность результатов исследований. Недостатком комбинированных анализов является возможное отсутствие сравнимости данных различных исследований из-за различий в формировании групп, процедурах сбора данных, методах измерения и эффектах неизмеренных переменных, которые могут быть различными в отдельных исследованиях. Несмотря на эти ограничения, хорошо проведенные комбинированные анализы могут создать более прочную базу для заключения о потенциальной канцерогенности агента.

МАИР может поручить провести мета-анализ или пулированный анализ, подходящий для конкретной Монографии (см. часть А, раздел 4). Дополнительно, в качестве средства для получения более углубленного представления на основе результатов многочисленных исследований,  специальные расчеты, комбинирующие данные различных исследований, могут быть проведены членами Рабочей группы во время проведения совещания по Монографии. Результаты таких оригинальных расчетов, которые могут быть представлены в тексте в квадратных скобках, могут включать современную оценку ранее проведенных анализов, которая включает результаты последних исследований, или анализ de novo. Независимо от источников данных для мета-анализов или пулированных анализов, важно, чтобы использовались те же самые критерии качества данных, которые могут быть применены к индивидуальным исследованиям, и чтобы учитывались источники гетерогенности исследований.

(d) Временные эффекты

Обсуждаются и суммируются, если это возможно, детальные анализы относительного и абсолютного рисков по отношению к временным переменным, таким как возраст при первой экспозиции, время после первой экспозиции, продолжительность экспозиции, кумулятивная экспозиция, максимальная экспозиция (если это уместно) или время после прекращения экспозиции. Анализ временных соотношений может быть полезным для заключения о причинной связи. Дополнительно, на основе такого анализа можно сделать предположение, действует ли канцероген на ранней или поздней стадии канцерогенеза, хотя, в лучшем случае, такой анализ позволяет высказать только опосредованные заключения о механизмах канцерогенеза.

(e) Использование биомаркеров в эпидемиологических исследованиях

Биомаркеры означают молекулярные, клеточные и другие биологические изменения, они все чаще используются в эпидемиологических исследованиях с различными целями (IARC, 1991; Vainio et al., 1992; Toniolo et al., 1997; Vineis et al., 1999; Buffler et al., 2004). Они могут включать доказательства экспозиции, ранних эффектов, клеточных, тканевых или организменных реакций, индивидуальной чувствительности организма, а также сведения о механизмах (см. часть В, раздел 4b). Это – быстро развивающееся направление, включающее разработки в области геномики, эпигеномики и других современных технологий.

В идентификацию канцерогенных факторов для человека вносят вклад и данные по молекулярной эпидемиологии, которые позволяют идентифицировать связи между генетическим полиморфизмом и индивидуальными различиями в чувствительности к изучаемым агентам. Если показано экспериментально, что полиморфизм модифицирует функциональную активность продукта гена, приводя к увеличению чувствительности, то эти данные могут быть полезными при заключении о причинных связях. Сходным образом, исследования по молекулярной эпидемиологии с измерением клеточных функций, ферментов или метаболитов, которые, как предполагается, являются основой чувствительности, могут предоставить доказательства, усиливающие биологическую вероятность. Следует отметить, однако, что если данные о генетической чувствительности основываются на многочисленных сравнениях, возникающих при анализе подгрупп, это может привести к ложноположительным  результатам и несогласованности результатов – такие данные требуют тщательной оценки. Если известный фенотип генетического полиморфизма может объяснить механизм канцерогенного действия агента, данные об этом фенотипе могут быть полезными при подготовке заключений о причинной связи.

(f) Критерии причинной связи

После обзора и оценки качества индивидуальных эпидемиологических исследований рака, делается заключение, касающееся силы доказательств того, что рассматриваемый агент является канцерогенным для человека. При формулировке такого заключения, Рабочая Группа рассматривает различные критерии причинности (Hill, 1965). Сильная связь (например, высокий относительный риск) скорее свидетельствует о причинности, чем слабая связь, хотя признается, что выявление эффекта слабого уровня не означает отсутствия причинной связи и может быть важным, если заболевание или экспозиция являются широко распространенными. Связи, которые многократно выявляются в различных исследованиях одного и того же дизайна или в исследованиях с различным эпидемиологическим подходом или при различных условиях экспозиции, более вероятно представляют собой причинную связь, чем изолированные наблюдения в единичных исследованиях. Если отсутствует согласованность между результатами исследований, рассматриваются различные обоснования этого (такие как различия в экспозиции), и результаты исследований, признанных высоко качественными, имеют больший вес, чем исследования, которые признаны методологически менее основательными.

Если риск возрастает с увеличением экспозиции, это рассматривается как сильный индикатор причинной связи, хотя отсутствие связи доза-реакция не обязательно является доказательством против причинной связи. Демонстрация уменьшения риска после прекращения или уменьшения экспозиции у индивидуумов или в целой популяции также свидельствует в поддержку причинной интерпретации данных.

Различные сценарии увеличивают уверенность в причинной связи. С одной стороны, агент может избирательно вызывать опухоли одной локализации  или одного морфологического типа. С другой стороны, канцерогенность может выражаться в развитии опухолей многих типов. Рассматриваются временные соотношения, точность оценок эффекта, биологическая вероятность и когерентность всей базы данных. Данные по биомаркерам могут быть использованы при оценке биологической вероятности эпидемиологических наблюдений.

Особенно важным доказательством причинной связи являются, хотя они редко доступны, результаты рандомизированных испытаний, показывающих различную частоту рака среди экспонированных и неэкспонированных индивидуумов.

В тех случаях, когда различные эпидемиологические исследования свидетельствуют о небольшой связи или отсутствии признаков связи между экпозицией и раком, может быть сделано заключение, в целом, о том, что они представляют доказательства отсутствия канцерогенности. Такое заключение требует, во-первых, чтобы эти исследования соответствовали, с высокой степенью, стандартам дизайна и анализа, описанным выше. В особенности, следует рассмотреть и исключить с высокой долей вероятности возможность того, что наблюдаемые результаты можно объяснить ошибочным толкованием, действием дополнительных факторов или неправильной классификацией экспозиции или ее последствий. В дополнение, все исследования, которые признаны методологически основательными, должны: (a) соответствовать оценке эффекта, как равного единице при любом исследованном уровне экспозиции; (b) при совместном рассмотрении,  давать пулированную оценку относительного риска, как равного или близкого к единице; (c) иметь узкий доверительный интервал, благодаря большому размеру популяционной выборки. Более того, ни в одном индивидуальном исследовании или в пулированных результатах всех исследований не должно быть выявлено определенной тенденции к увеличению относительного риска рака с ростом уровня экспозиции. Важно отметить, что доказательство отсутствия канцерогенности, полученное на основании различных эпидемиологических исследований, может быть применимо только к изученным типам рака, исследованным уровням доз, и к наблюдавшимся интервалам времени между первой экспозицией и выявлением заболевания в этих исследованиях. Опыт показывает, что период от первой экспозиции человека до развития клинически выявляемого рака может иногда превышать 20 лет; латентные периоды значительно меньше 30 лет не могут служить доказательством отсутствия канцерогенности.

  3. Исследования рака у экспериментальных животных

Все известные канцерогены для человека, которые были адекватно изучены на канцерогенность на экспериментальных животных, дали позитивные результаты на одном или более видов животных (Wilbourn et al., 1986; Tomatis et al., 1989). Для некоторых агентов (например, афлатоксинов, диэтилстильбэстрола, солнечной радиации, винилхлорида) канцерогенность на экспериментальных животных была выявлена или подозревалась с высокой степенью вероятности до того, как эпидемиологические исследования подтвердили их канцерогенность на людях (Vainio et al., 1995). Хотя эта связь не может свидетельствовать о том, что все агенты, вызывающие рак у экспериментальных животных, вызывают рак и у человека, биологически вероятно, что агенты, для которых существуют достаточные доказательства канцерогенности на экспериментальных животных (см. часть B, раздел 6b), представляют также канцерогенную опасность для людей. Соответственно, при отсутствии дополнительной научной информации, эти агенты рассматриваются как обладающие канцерогенной опасностью для человека. Примерами дополнительной научной информации являются данные, демонстрирующие, что изучаемый агент вызывает рак у животных по специфическому для данного вида животных механизму, не работающему у человека, или данные, показывающие, что механизм у экспериментальных животных работает также и у человека (см. часть B, раздел 6).

Рассматриваются все доступные длительные исследования рака у экспериментальных животных при действии изучаемого агента (см. часть А, раздел 4). Во всех экспериментальных процедурах приводятся, если они доступны, данные о природе и уровне примесей или загрязнений, содержащихся в исследуемом агенте. Сообщается также о видах животных, линии (включая генетический фон, если о нем известно), поле животных, количестве животных в группе, возрасте в начале опыта, пути введения, уровнях доз, продолжительности экспозиции, выживаемости, приводится информация об опухолях (частота, латентный период, тяжесть и множественность опухолей или предопухолевых поражений). Те исследования на экспериментальных животных, которые признаны неподходящими для оценки или неадекватными (например, слишком короткая продолжительность опыта, слишком мало животных, низкая выживаемость; см. ниже), могут быть исключены из описания. Правила проведения длительных экспериментов на канцерогенность опубликованы (например, OECD, 2002).

Другие рассматриваемые исследования могут включать: эксперименты, в которых агент вводили в присутствии факторов, модифицирующих канцерогенный эффект (например, исследования типа инициация-промоция, исследования коканцерогенности или исследования на генетически модифицированных животных); исследования, в которых конечным критерием (end-point) был не рак, а четкие предраковые поражения; эксперименты на канцерогенность известных метаболитов или дериватов; исследования рака на не-лабораторных животных (например, на сельскохозяйственных и домашних животных) при их экспозиции к изучаемому агенту.

При исследовании смесей уделяется внимание возможности изменений физико-химических свойств индивидуальных соединений, которые могут наблюдаться при отборе проб, хранении, экстракции, концентрации и транспортировке. Рассматриваются также химические и токсикологические взаимодействия компонентов смеси, которые могут изменять соотношение доза-эффект. Оценивается также соответствие способа введения тестируемой смеси в опытах на животных условиям экспозиции человека. Это может касаться следующих аспектов тестируемой смеси: (i) физических и химических характеристик, (ii) идентифицированных компонентов, которые могут указывать на наличие класса соединений; (iii) результатов оценки генотоксичности и сходных тестов.

Рассматривается также значение результатов, полученных с аналогичным агентом (например, сходным по структуре или сходным типом вируса). Такие результаты могут дать биологическую информацию и представления о механизмах, которые имеют значение для понимания  процесса канцерогенеза у человека и усиливают биологическую вероятность того, что изучаемый агент является канцерогенным для человека (см. часть В, раздел 2f).

(a) Качественные аспекты

Оценка канцерогенности включает рассмотрение важных качественных аспектов, включающих: (i) условия, в которых проводилось тестирование, включая путь введения, режим и продолжительность экспозиции, виды животных, линии (включая генетический фон, если о нем известно), пол, возраст и продолжительность наблюдения; (ii) согласованность результатов, например, между видами животных и органами-мишенями; (iii) спектр неопластических реакций, от предопухолевых поражений и доброкачественных опухолей к злокачественным новообразованиям; (iv) возможную роль модифицирующих факторов.

Рассмотрение значимости интерпретации и оценки конкретного исследования включает: (i) насколько четко был описан сам агент и, в случае смесей, насколько адекватна характеристика изучаемого образца; (ii) адекватным ли был мониторинг дозы, особенно в экспериментах с ингаляцией; (iii) подходящими ли являлись дозы, продолжительность и путь введения; (iv) сходной ли была выживаемость подопытных и контрольных животных; (v)  адекватным ли являлось количество животных в группах; (vi) использовались ли как самцы, так и самки; (vii) распределялись ли животные по группам путем рандомизации; (viii) была ли адекватной продолжительность наблюдения; (ix)  были ли данные адекватно представлены и проанализированы.

В случаях, когда доброкачественные опухоли: (a)возникали вместе со злокачественными из того же типа клеток в том же органе или ткани в конкретном исследовании; (b) как казалось, представляли собой стадию прогрессии к злокачественности, они обычно комбинировались при оценке частоты опухолей (Huff et al., 1989). Появление поражений, предположительно, являющихся предопухолевыми, может помочь в оценке биологической вероятности наблюдаемой неопластической реакции. Если агент вызывает только доброкачественные опухоли, вероятно, являющиеся конечными стадиями, которые не переходят в стадию малигнизации, агент, тем не менее, следует рассматривать как подозрительный на наличие канцерогенности и нуждающийся в дальнейшем исследовании.

(b)Количественные аспекты

Вероятность возникновения опухолей может зависеть от вида, пола, линии, генетического фона и возраста животных, а также от дозы, метода введения, режима и продолжительности экспозиции. Доказательство увеличения частоты опухолей с увеличением уровня экспозиции усиливает заключение о причинной связи между  экспозицией и развитием новообразований.

Форма связи доза-реакция может широко варьировать, в зависимости от особенностей изучаемого агента и органа-мишени. Механизмы, такие как индукция повреждения ДНК или торможение репарации, нарушение клеточной пролиферации и уровня клеточной гибели, а также изменения в межклеточных связях, являются важными детерминантами зависимости доза-реакция для некоторых канцерогенов. Поскольку многие канцерогены требуют метаболической активации для превращения в реактивные производные, как метаболические, так и токсикокинетические аспекты важны при  оценке характера зависимости доза-реакция. Избыточная нагрузка таких стадий как абсорбция, активация, дезактивация и элиминация может приводить к нелинейному характеру зависимости доза-реакция (Hoel et al., 1983; Gart et al., 1986), так же, как и насыщение реакций репарации ДНК. На связь доза-реакция могут также влиять различия в выживаемости между подопытными группами.

(с) Статистической анализ

Рассматриваемые факторы включают адекватность информации, представленной о каждой группе, подвергающейся воздействию: (i)  количестве изучаемых животных и животных, подвергнутых гистологическому исследованию, (ii) количестве животных с опухолями данного типа, (iii) сроках выживаемости. Используемые статистические методы должны быть четко охарактеризованы и должны соответствовать общепринятым методам, применяемым с данной целью (Peto et al., 1980; Gart et al., 1986; Portier & Bauler, 1989; Bieler & Williams, 1993). Выбор наиболее подходящего статистического метода требует рассмотрения, были или не было различий в выживаемости между подопытными группами; например, сниженная выживаемость из-за не связанной с опухолями смертности может предотвращать появление опухолей в более поздние сроки жизни. Если детальная информация о выживаемости недоступна, может быть полезным сравнение частоты животных с опухолями среди эффективного числа животных разных групп (выживших к сроку обнаружения первой опухоли), если значительные различия в выживаемости наблюдались до появления опухолей. Смертность от опухолей также требует рассмотрения: для быстро приводящих к гибели «фатальных» опухолей, срок смерти является показателем времени появления опухоли, и может быть оценен методом life-table; не-фатальные или случайно обнаруживаемые («инсидентальные») опухоли, которые не влияют на выживаемость, могут оцениваться с помощью теста Mantel-Haenzel для сравнения частоты опухолей. Поскольку  опухолевую летальность часто трудно определить, могут быть использованы такие методы как Poly-K тест, которые не требуют подобной информации. Если доступны результаты, касающиеся количества и размеров опухолей у экспериментальных животных (например, папиллом кожи у мышей; опухолей печени, выявляемых ЯМР-томографией), могут оказаться необходимыми более сложные статистические процедуры (Sherman et al., 1994; Dunson et al., 2003).

Разработаны стандартные статистические методы для включения данных «исторического контроля»  в общий анализ данных проводимого эксперимента. Эти методы оценивают относительный вес исторического и одновременного контролей на основе вариабельности между исследованиями и внутри исследования: меньший вес имеют исторические контроли с большой вариабельностью, и больший вес, если в них отмечена низкая вариабельность. В общем, не стоит исключать опухолевую реакцию, которая значительно превышает одновременный контроль, на основании того, что она находится в пределах исторических контролей, особенно в случаях, когда в исторических контролях выявлена большая вариабельность между различными исследованиями, и таким образом, эти контроли имеют малое отношение к проводимому эксперименту. Однако, при анализе данных по редким опухолям, его результаты могут быть улучшены при рассмотрении данных исторического контроля, в особенности, если вариабельность между исследованиями была низкой. При выборе исторических контролей, они должны быть максимально близкими к одновременным контролям по виду, полу и линии животных, а также по другим факторам, таким как базальная диета и общая лабораторная среда, которые могут влиять на уровень опухолевой реакции у контрольных животных (Haseman et al., 1984; Fung et al., 1996; Greim et al., 2003).

Несмотря на то, что мета-анализы и комбинированные анализы при экспериментах на животных проводятся реже, чем при эпидемиологических исследованиях, благодаря различиям в видах животных, они могут помочь в интерпретации данных на животных, если экспериментальные протоколы являются достаточно похожими.

  4. Данные о механизме действия и других соответствующих эффектах

Данные о механизме действия и других соответствующих эффектах могут представить доказательства канцерогенности, а также помочь в оценке соответствия и значения обнаружения рака у животных и у человека. Природа данных о механизме действия и других эффектах зависит от биологической активности  рассматриваемого агента. Рабочая группа рассматривает репрезентативные исследования, чтобы дать сжатое описание подходящих данных, которые рассматриваются как важные; поэтому цитируется не каждое доступное исследование. Соответствующие вопросы могут включать токсикокинетику, механизмы канцерогенеза, чувствительных индивидуумов, популяции и жизненные стадии, другие подходящие данные и другие патологические эффекты. Если данные по биомаркерам дают информацию о механизмах канцерогенеза, они включаются в этот раздел.

Эти темы не являются взаимно исключающими; поэтому одни и те же исследования могут обсуждаться более, чем в одном разделе. Например, мутация в гене, кодирующем фермент, метаболизирующий изучаемый канцероген, может обсуждаться в подразделах по токсикокинетике, механизмам и индивидуальной чувствительности, если существует наследственный полиморфизм.

(a) Токсикокинетические данные

Токсикокинетика касается абсорбции, распределения, метаболизма и выведения агентов у человека, экспериментальных животных, и, если это подходит, клеточных систем. Примеры кинетических факторов, которые могут влиять на связь доза-реакция, включают поглощение, накопление, биологическое сохранение и период полу-жизни в тканях, связывание с белками, метаболическую активацию и детоксикацию. Исследования по выявлению метаболической судьбы агента у человека и у экспериментальных животных кратко суммируются, и, если возможно, сравниваются данные у человека и животных. Сравнительная информация о связи между экспозицией и дозой, которая достигает мишени, может быть важной для экстраполяции вредного эффекта с одного вида на другой и уточнения роли данных in-vitro.

(b) Данные о механизмах канцерогенеза

Для уточнения, Рабочая группа пытается идентифицировать возможные механизмы, с помощью которых агент может увеличивать риск рака. Для каждого возможного механизма, суммируются ключевые данные по человеческим и экспериментальным системам. Уделяется внимание пробелам в данных, а также  данным, которые ведут к предположению  о том, что может существовать более, чем один механизм. Обсуждается роль данного механизма для человека, в особенности, если данные по механизмам получены на различных экспериментальных системах. Изменения в пораженных органах, тканях и клетках могут быть подразделены на три не исключающих друг друга уровня, как это описано ниже:

(c) Изменения в физиологии

Физиологические изменения касаются связанных с экспозицией модификаций в физиологии и/или реакции клеток, тканей и органов. Примеры потенциально опасных физиологических изменений включают митогенез, компенсаторное клеточное размножение, ускользание от апоптоза и/или клеточного старения, наличие воспаления, гиперплазии, метаплазии и/или пренеоплазии, ангиогенеза, изменений в клеточной адгезии, изменения в стероидных гормонах и изменения иммунного надзора.

(d) Функциональные изменения на клеточном уровне

Функциональные изменения касаются связанных с экспозицией изменений в передаче сигналов, используемых клетками для регуляции критических процессов, связанных с увеличением риска рака. Примеры функциональных изменений включают модификацию активности ферментов, вовлеченных в метаболизм ксенобиотиков, изменения экспрессии ключевых генов, регулирующих репарацию ДНК; изменения циклин-зависимых киназ, управляющих прогрессией клеточного цикла; изменения характеристик пост-трансляционных модификаций белков; изменения регуляторных факторов, влияющих на частоту апоптоза; изменения в секреции факторов, связанных со стимуляцией репликации ДНК и транскрипции, а также изменения в межклеточных связях через щелевые контакты.

(e) Изменения на молекулярном уровне

Молекулярные изменения касаются связанных с экспозицией изменений ключевых клеточных структур на молекулярном уровне, включающих, в особенности, генотоксичность. Примеры молекулярных изменений включают образование аддуктов ДНК и нитевых разрывов ДНК, генных мутаций, хромосомных аберраций, анэуоплоидии и изменений в характере метилирования ДНК. Наибольшее внимание уделяется необратимым эффектам.

Использование данных о механизмах при идентификации канцерогенной опасности специфично для каждого механизма и поэтому не может быть легко описано для каждого возможного уровня и механизма, обсуждавшегося выше.

Генотоксические данные обсуждаются здесь, чтобы проиллюстрировать ключевые моменты, вовлекаемые в оценку данных о механизмах.

Тесты на генетические и родственные эффекты описываются с учетом связи генных мутаций и хромосомных аберраций/анэуполоидии с канцерогенезом (Vainio et al., 1992; McGregor et al., 1999). Рассматривается адекватность информации о характеристике образцов и, если необходимо, это комментируется; в отношении комплексных смесей, такие комментарии сходны с описанными для тестов на канцерогенность на животных. Доступные данные интерпретируются критически соответственно регистрируемым конечным критериям, которые могут включать повреждение ДНК, генные мутации, обмены сестринских хроматид, образование микроядер, хромосомные аберрации и анэуплоидию. Приводятся использованные концентрации, и указывается, влияло ли применение экзогенной метаболической системы in vitro на результаты тестов. Эти данные приводятся в табличной форме соответственно филогенетической классификации.

Положительные результаты в тестах с использованием прокариот, низших кариот, насекомых, растений и культур клеток млекопитающих позволяют предположить, что генетические и родственные эффекты могут наблюдаться и у млекопитающих. Результаты таких тестов могут также дать информацию о типах вызываемого генетического эффекта и об участии метаболической активации.  Некоторые описываемые конечные критерии являются чисто генетическими по природе (например, генные мутации), в то время как другие связаны с генетическими эффектами (например, внеплановый синтез ДНК). Тесты in vitro на опухолевую промоцию, клеточную трансформацию и межклеточные связи через щелевые контакты могут быть чувствительными к изменениям, которые не обязательно являются результатом генетических изменений, но имеют специфическую связь с процессом канцерогенеза. Опубликована критическая оценка таких тестов (Montesano et al., 1999).

Генетическая или другая активность,  выявляемая у человека и экспериментальных животных, рассматривается как имеющая большее значение, чем у других организмов. Демонстрация того, что агент может вызывать генные и хромосомные мутации у млекопитающих in vivo, показывает, что он может обладать канцерогенной активностью. Отрицательные результаты в тестах на мутагенность в отдельных тканях, взятых у животных, подвергнутых воздействию in vivo, имеют меньший вес, в частности, потому, что они не исключают возможности эффекта в тканях, которые не изучались. Более того, отрицательные результаты краткосрочных тестов с генетическими конечными критериями не могут рассматриваться как доказательство, исключающее канцерогенность агентов, действующих по другим механизмам (например, рецептор-опосредованные эффекты, клеточная токсичность с регенераторным клеточным делением, пролиферация пероксисом) (Vainio et al., 1992). Факторы, которые могут приводить к вводящим в заблуждение результатам в краткосрочных тестах, детально описаны в ряде работ (Montesano et al., 1986; McGregor et al., 1999).

Если имеются доказательства того, что агент действует по специфическому механизму, не включающему генотоксичность (например, нарушение гормональной регуляции, иммунносуппрессия, образование камней и других конкрементов, вызывающих хроническое воспаление), эти доказательства описываются и критически обсуждаются в контексте жестких критериев действия этого механизма при канцерогенезе (см., например, Capen et al., 1999).

Для таких биологических агентов, как вирусы, бактерии и паразиты, другие данные, относящиеся к канцерогенезу, могут включать описание патологических изменений при инфекции, интеграции и экспрессии вирусов, а также генетических изменений, наблюдаемых в опухолях человека.  Рассматриваются также другие наблюдения, которые включают клеточные и тканевые реакции на инфекцию, иммунный ответ и наличие опухолевых маркеров.

Для физических агентов, являющихся видами радиации, другие данные, относящиеся к канцерогенности, могут включать описание повреждающих эффектов на физиологическом, клеточном и молекулярном уровне, как и для химических агентов, а также описание того, как эти эффекты проявляются. Рассматриваемые «физические агенты» могут включать инородные тела, такие как хирургические имплантаты разного рода, плохо растворимые волокна, пыли и частицы различных размеров, патогенные эффекты которых являются результатом их физического присутствия в тканях и полостях тела. Другие соответствующие данные для таких материалов могут включать характеристику клеточных, тканевых и физиологических реакций на эти материалы и описание патологических изменений, кроме неоплазии, с которой они могут быть связаны.

(f) Другие данные, относящиеся к механизмам

Дается описание любых соотношений структура-активность, которые могут быть связаны с оценкой канцерогенности агента, а также токсикологических последствий физических и химических свойств и любых других данных, имеющих отношение к оценке, которые не были включены в другие разделы.

«Высоко производительные» (high-output) данные, такие как данные микроаррэйных (microarrays) анализов экспрессии генов, а также «высоко количественно насыщенные» (high-throughput) данные, например, результаты тестирования сотен агентов по одному конечному критерию, представляют уникальную проблему при использовании данных по механизмам для оценки канцерогенной опасности. В случае высоко производительных данных, существует возможность избыточно интерпретировать изменения в индивидуальных конечных критериях (например, изменения экспрессии одного гена) без рассмотрения согласованности этих данных в широком контексте других конечных критериев (например, других генов с соответствующим транскрипционным контролем). Высоко производительные данные могут быть использованы при оценке механизмов, но все измеряемые в отдельном эксперименте конечные критерии необходимо рассматривать в соответствующем контексте. Для количественно насыщенных данных, когда число наблюдений намного превышает количество измеряемых конечных критериев, их применимость для идентификации общих механизмов множества агентов увеличивается. Такие данные могут быть использованы для идентификации механизмов, которые не только кажутся вероятными, но и составляют постоянную характеристику канцерогенного ответа всего класса родственных соединений.

Данные о чувствительности

Индивидуумы, популяции и стадии жизни могут иметь большую или меньшую чувствительность к агенту, базирующуюся на токсикокинетике, механизмах канцерогенеза и других факторах. Примеры организменных и генетических факторов, влияющих на индивидуальную чувствительность, включают пол, генетические полиморфизмы генов, вовлеченных в метаболизм рассматриваемого агента, различия в метаболической активности в зависимости от стадии жизни или наличия заболевания,  различия в активности репарации ДНК, конкурентную реакцию или изменения в метаболической способности под действием лекарств или других видов химической экспозиции, предсуществующее нарушение гормонального  баланса, усиленное химической экспозицией, подавление иммунной системы, периоды более интенсивного, чем обычно, тканевого роста или регенерации, а также генетические полиморфизмы, ведущие к различиям в поведении (например, наркотической зависимости). Такие данные могут существенно увеличить значение доказательств, основанных на эпидемиологических данных, и усилить связь лабораторных исследований in-vivo и in-vitro c  ситуацией у человека.

Данные о других патологических эффектах

Суммируются данные об острых, подострых и хронических патологических эффектах,  имеющих отношение к оценке рака. Особо подчеркиваются эффекты, которые подтверждают распределение и биологические эффекты в местах развития опухолей, или изменения физиологии, которые могут вести к развитию опухолей. Кратко суммируются данные о воздействии на репродукцию, а также на выживаемость и развитие эмбрионов и плодов. Адекватность эпидемиологических исследований репродуктивной функции, а также генетических и родственных эффектов у человека оценивается по тем же критериям, которые применяются к эпидемиологическим исследованиям рака, однако дается меньше деталей.

  5. Резюме

Этот раздел является суммированием данных, представленных в предыдущих разделах. Резюме можно найти на вебсайте программы Монографий (http://monographs.iarc.fr).

(a) Данные об экспозиции

Данные суммируются, как полагается, на основе таких элементов как производство, применение, распространение и уровни экспозиции на рабочем месте и в окружающей среде, измерения в тканях человека и жидких средах организма. Количественные данные и временные тренды даются для сравнения экспозиций при различных производствах и воздействиях окружающей среды. Экспозиция к биологическим агентам описывается в терминах передачи, распространения и персистенции инфекции.

(b) Рак у человека

Суммируются результаты эпидемиологических исследований, подходящих для оценки канцерогенности. Если это уместно, суммируются также сообщения о случаях и корреляционные исследования. Идентифицируются органы и ткани-мишени, в которых наблюдается увеличение частоты рака. Если доступны, суммируются данные о зависимости доза-реакция и другие количественные данные.

(с) Рак у экспериментальных животных

Суммируются данные, имеющие отношение к оценке канцерогенности у животных. Для каждого вида животных, дизайна исследования и пути введения, констатируется, наблюдалось ли увеличение частоты, уменьшение латентного периода, или увеличенная тяжесть или множественность неоплазм или предопухолевых поражений, указывается локализация опухолей. Если агент вызывает опухоли после пренатальной экспозиции или в опыте с одной дозой, это также упоминается. Также суммируются отрицательные находки, обратные соотношения, связь доза-реакция и другие количественные данные.

(d) Данные о механизмах и других соответствующих эффектах

Суммируются данные, имеющие отношение к токсикокинетике (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение) и возможным  механизмам канцерогенеза (например, генетическая токсичность, эпигенетические эффекты). Дополнительно, суммируется информация о чувствительных индивидуумах, популяциях и стадиях жизни. В этом разделе также сообщается о токсических эффектах, включая влияние на репродукцию и развитие, и соответствующих дополнительных данных, если они рассматриваются как важные.

  6. Оценка и обоснование

Дается оценка силы доказательств канцерогенности, основанных на данных исследований у человека и экспериментальных животных, с использованием стандартных терминов. Дается также характеристика доказательств, основанных на изучении механизмов.

Признается, что критерии оценки, описываемые ниже, не могут охватить все факторы, которые могут иметь отношение к оценке канцерогенности. При рассмотрении всех соответствующих научных данных, Рабочая группа может относить агент к более высокой или более низкой категории, по сравнению с тем, на что указывает прямая интерпретация этих критериев.

Эти категории касаются только степени доказательств того, что экспозиция является канцерогенной, а не оценки выраженности канцерогенной активности (способности). Классификация агента может меняться по мере появления новой доступной информации.

Оценка степени доказательств ограничена только тестированными материалами, которые охарактеризованы физически, химически или биологически. Если оцениваемые агенты рассматриваются Рабочей группой как в достаточной степени родственные, они могут группироваться вместе с целью единой оценки степени доказательств.

(а) Канцерогенность у человека

Доказательства, касающиеся канцерогенности на основании исследований у человека, классифицируются соответственно одной из следующих категорий:

Достаточное доказательство канцерогенности: Рабочая группа считает, что выявлена причинная связь между экспозицией к агенту и раком у человека. То есть, наблюдается положительная связь между экспозицией и раком в исследованиях, в которых случайность, ошибочное толкование  и дополнительные факторы могут быть исключены со значительной вероятностью. За утверждением о существовании достаточного доказательства канцерогенности следует предложение, в котором идентифицируются органы и ткани-мишени, в которых наблюдается повышение риска рака у человека. Идентификация специфического органа или ткани-мишени не исключает возможности того, что агент может вызывать рак и других локализаций.

Ограниченное доказательство канцерогенности: Обнаружена положительная связь между экспозицией к агенту и раком, для которой причинно-следственные отношения рассматриваются Рабочей группой как вполне вероятные, однако не могут быть исключены с уверенностью случайность, ошибочное толкование и воздействие дополнительных факторов.

Неадекватное доказательство канцерогенности: Доступные исследования обладают недостаточным качеством, согласованностью и статистической силой, чтобы позволить сделать заключение о наличии или отсутствии причинной связи между экспозицией и раком, или же нет доступных данных о раке у человека.

Доказательство, предполагающее отсутствие канцерогенности: Существует несколько взаимно согласованных адекватных исследований, покрывающих всю область уровней экспозиции, о которой известно, что с ней сталкивается человек, и  в этих исследованиях не выявлено положительной связи между экспозицией к агенту и любым случаем исследованного рака при любом наблюдаемом уровне экспозиции. Результаты этих исследований по отдельности или в комбинации имеют узкий доверительный интервал с верхним пределом, близким к нулевому уровню (т.е. относительный риск равен 1,0). Ошибочное толкование  и дополнительные факторы должны быть исключены со значительной вероятностью, и исследования должны иметь адекватную продолжительность мониторинга. Заключение о доказательстве отсутствия канцерогенности неизбежно ограничено определенными локализациями рака, условиями и уровнями экспозиции, а также длительностью наблюдения в имеющихся исследованиях. Дополнительно, никогда нельзя исключать очень малый риск при исследованных уровнях экспозиции.

В некоторых случаях, описанные выше категории могут быть использованы для классификации степени доказательства, связанной с канцерогенностью в специфических органах или тканях.

Если имеющиеся эпидемиологические данные имеют отношение  к смеси, процессу, профессии или отрасли промышленности, Рабочая группа пытается идентифицировать специфический агент, рассматриваемый как наиболее вероятно ответственный за избыточный риск. Оценка фокусируется настолько узко, насколько позволяют имеющиеся данные об экспозиции и других аспектах.

(b) Канцерогенность у экспериментальных животных

Канцерогенность у экспериментальных животных может быть оценена на основании обычных биотестов; биотестов с использованием генетически модифицированных животных, а также других биотестов in vivo, фокусирующихся на одной или более критических стадий канцерогенеза. В отсутствие данных обычных долгосрочных биологических тестов или тестов с неоплазией как конечным критерием, согласованно положительные результаты на нескольких моделях, которые касаются различных стадий многостадийного процесса канцерогенеза, должны рассматриваться при оценке степени доказательства канцерогенности у экспериментальных животных.

Доказательства, касающиеся канцерогенности у экспериментальных животных, классифицируются по одной из следующих категорий:

Достаточное доказательство канцерогенности:

Рабочая группа устанавливает, что обнаружена причинная связь между агентом и увеличением частоты злокачественных опухолей или соответствующей комбинации доброкачественных и злокачественных опухолей: (a) у двух или более видов животных или (b) в двух или более независимых исследованиях на одном виде животных, проведенных в разное время в разных лабораториях по разным протоколам. Увеличенная частота опухолей у животных обоего пола одного вида в хорошо проведенном исследовании, идеально соответствующем правилам «хорошей лабораторной практики» (Good Laboratory Practice), также может служить достаточным доказательством.

Единичное исследование на одном виде животных одного пола может рассматриваться как дающее достаточное доказательство канцерогенности, если злокачественные опухоли наблюдались с необычной степенью выраженности, касающейся частоты, локализации, типа опухоли или времени ее обнаружения, или если обнаружены четкие доказательства развития опухолей во многих органах.

Ограниченное доказательство канцерогенности: Имеющиеся данные позволяют предположить канцерогенный эффект, но они имеют ограничения для окончательной оценки, поскольку: (a) доказательство канцерогенности основано лишь на одном эксперименте; (b) имеются не решенные вопросы, касающиеся адекватности дизайна, проведения или интерпретации исследования; (с) агент увеличивает частоту только доброкачественных опухолей или поражений с неясным неопластическим потенциалом; или (d) доказательство канцерогенности ограничено исследованиями, демонстрирующими только промотирующую активность в узком диапазоне тканей или органов.

Неадекватное доказательство канцерогенности: Исследования невозможно интерпретировать как показывающие  наличие или отсутствие канцерогенного эффекта из-за больших качественных или количественных ограничений, или нет доступных данных о раке у экспериментальных животных.

Доказательство, предполагающее отсутствие канцерогенности: Имеются адекватные исследования, включающие, по крайней мере, два вида животных, которые показывают, что, в пределах использованных тестов, агент не является канцерогенным. Заключение о доказательстве, предполагающем отсутствие канцерогенности, неизбежно ограничено исследованными видами животных, локализациями опухолей, возрастом при экспозиции, а также условиями и уровнями экспозиции.

(с) Данные о механизмах и других соответствующих эффектах

Рассматриваются доказательства, основанные на данных о механизмах и других эффектах, имеющих отношение к оценке канцерогенности и важное значение для общей оценки. Они могут включать данные о предопухолевых изменениях, морфологии опухолей, генетических и родственных эффектах, связях структура-активность, метаболизме и токсикокинетике, физико-химических параметрах и аналогичных биологических агентах.

Сила доказательства, что наблюдаемый канцерогенный эффект связан с конкретным механизмом, оценивается с использованием таких терминов, как «слабая», «умеренная» или «значительная». Затем Рабочая группа оценивает, действительно ли конкретный  механизм работает у человека. Наиболее сильные показания к тому, что конкретный механизм работает у человека, основаны на данных исследований у человека или на биологических пробах, полученных от экспонированных людей.  Эти данные рассматриваются как особо важные, если они показывают, что изучаемый агент вызывает у людей изменения, причинно связанные с канцерогенезом. Такие данные, однако, могут никогда не стать доступными, поскольку, по крайней мере, можно предположить, что некоторые соединения могли быть исключены из использования человеком только на основе доказательства их токсичности и/или канцерогенности в экспериментальных системах.

Заключение о том, что механизм работает у экспериментальных животных, усиливается при наличии данных о согласованных результатах в различных экспериментальных системах, при демонстрации биологической вероятности и когерентности всей базы данных. Значительная поддержка может быть получена на основании исследований по экспериментальной проверке гипотетического механизма, демонстрирующих, что подавление ключевых процессов, связанных с механизмом, ведет к подавлению развития опухолей. Рабочая группа рассматривает, могут ли быть связаны множественные механизмы с развитием опухолей, могут ли различные механизмы оперировать при разных диапазонах доз, могут ли отдельные механизмы оперировать у человека и у экспериментальных животных и может ли оперировать уникальный механизм в чувствительной группе. Перед заключением о том, что опухоли, наблюдаемые у экспериментальных животных, не имеют отношения к человеку, должно быть рассмотрено возможное участие альтернативных механизмов. Неодинаковый уровень экспериментальной поддержки различных механизмов может отражать неравномерное распределение ресурсов, сфокусированных на исследовании избранного механизма.

Для комплексных смесей, включая профессиональные и производственные экспозиции, химический состав и потенциальный вклад канцерогенов рассматриваются Рабочей группой при общей оценке канцерогенности для человека. Рабочая группа также определяет, в какой мере материалы, тестированные в экспериментальных системах, относятся к тем, к которым происходит экспозиция у человека.

Общая оценка

Наконец, суть доказательств рассматривается в целом, чтобы достичь общей оценки канцерогенности агента для человека.

Оценка может быть сделана по отношению к группе агентов, оцениваемой Рабочей группой. В дополнение, если поддерживающие данные указывают на то, что другие родственные агенты, для которых нет прямых доказательств их способности вызывать рак у человека и у животных, могут быть также канцерогенными, утверждение, описывающее обоснование такого заключения, добавляется к сделанной оценке; дополнительная оценка может быть сделана для этой более широкой группы агентов, если сила доказательства подтверждает это.

Анализируемый агент описывается терминами одной из ниже следующих категорий, и включается в определенную группу. Категоризация агента является предметом научного суждения, отражающего силу доказательства, полученного на основе исследований у человека и у экспериментальных животных, а также данных о механизмах и других соответствующих эффектах.

Группа 1: Агент является канцерогенным для человека.

Эта категория используется, когда имеется достаточное доказательство канцерогенности у человека. В виде исключения, агент может быть включен в эту категорию, если доказательство канцерогенности у человека меньше, чем достаточное, но существует достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных и строгое доказательство у экспонированных людей, что агент действует по механизму, связанному с канцерогенностью.

Группа 2.

Эта категория включает как агенты, для которых, с одной стороны, имеется почти достаточное доказательство канцерогенности у человека, так и агенты, для которых, с другой стороны, нет данных об опасности для человека, но существует доказательство канцерогенности у экспериментальных животных. Агенты относят или к группе 2А (вероятно канцерогенные для человека) или к группе 2B (возможно канцерогенные для человека) на основе эпидемиологических и экспериментальных доказательств канцерогенности и данных о механизмах и других соответствующих эффектах. Термины «вероятно канцерогенные» и «возможно канцерогенные» не имеют количественного значения и используются просто для описания различных уровней доказательства канцерогенности для человека, причем «вероятно канцерогенные» имеют более высокий уровень доказательства, чем «возможно канцерогенные».

Группа 2А: Агент является вероятно канцерогенным для человека.

Эта категория используется, когда существует ограниченное доказательство канцерогенности у человека и достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных. В некоторых случаях, агент может быть отнесен к этой категории, если имеется неадекватное доказательство канцерогенности у человека и достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных, а также сильное доказательство того, что канцерогенез опосредован механизмом, действующим и у человека. В виде исключения, агент может быть классифицирован согласно этой категории только на основе ограниченного доказательства канцерогенности для человека. Агент может быть отнесен к этой категории, если он безусловно принадлежит, на основе данных о механизмах, к классу агентов, члены которых включены в группу 1 или в группу 2А.

Группа 2В: Агент является возможно канцерогенным для человека.

Эта категория используется для агентов, для которых имеется ограниченное доказательство канцерогенности у человека и менее, чем достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных. Она может быть также использована, если имеется неадекватное доказательство канцерогенности у человека, но достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных. В некоторых случаях, агент, для которого имеется неадекватное доказательство канцерогенности у человека и менее чем достаточное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных вкупе с поддерживающим доказательством на основе данных о механизмах и других эффектах, может быть помещен в эту группу. Агент может быть классифицирован в эту категорию только на базе сильного доказательства на основе данных о механизмах и других соответствующих эффектах.

Группа 3: Агент, который невозможно классифицировать в отношении его канцерогенности для человека.

Эта категория используется наиболее часто для агентов, для которых имеется неадекватное доказательство канцерогенности у человека и неадекватное или ограниченное доказательство канцерогенности у экспериментальных животных.

В виде исключения, агенты, для которых доказательство канцерогенности является неадекватным у человека, но достаточным у экспериментальных животных, может быть отнесен к этой категории, если имеется сильное доказательство, что механизм канцерогенности у экспериментальных животных не работает у человека.

Агенты, которые не попадают ни в одну из других групп, также включаются в эту категорию.

Отнесение агента к группе 3 не указывает на его неканцерогенность или общую безопасность. Это часто означает, что необходимы дальнейшие исследования, особенно, если экспозиция к нему широко распространена или данные о раке согласуются с различными интерпретациями.

Группа 4: Агент является вероятно не канцерогенным для человека.

Эта категория используется для агентов, для которых существует доказательство, предполагающее отсутствие канцерогенности у человека и экспериментальных животных. В некоторых случаях, агенты, для которых имеется неадекватное доказательство канцерогенности у человека, но доказательство, предполагающее отсутствие канцерогенности у экспериментальных животных, согласующееся и строго поддерживаемое многочисленными данными о механизмах и других соответствующих эффектах, могут быть отнесены к этой группе.

Обоснование

Представляются и обсуждаются основания, применявшиеся Рабочей группой для оценки. Этот раздел интегрирует основные данные исследований рака у человека, исследований рака у экспериментальных животных, а также данные о механизмах и других соответствующих эффектах. Он включает сжатое утверждение основных линий возникших аргументов, заключения Рабочей группы о силе доказательств для каждой группы исследований, цитаты, показывающие, какие исследования являются стержневыми для этих заключений, и объяснение оснований для Рабочей группы при анализе веса данных и последующей оценке. Если имеются значительные различия в научной интерпретации среди Членов Рабочей Группы, приводится краткое резюме альтернативных интерпретаций, вместе с их научным обоснованием и указанием на относительную степень поддержки каждой альтернативы.

 

Литература

1. Bieler, G.S.& Williams, R.L. (1993) Ratio estimates, the delta-method, and quantal response tests for  increased carcinogenicity. Biometrics, 49 (3), 793–801.

2. Breslow, N.E. & Day, N.E. (1980) Statistical Methods in Cancer Research, Vol.1, The Analysis of Case-Control Studies (IARC Scientific Publications No.32), Lyon, IARC.

3. Breslow, N.E. & Day, N.E. (1987) Statistical Methods in Cancer Research, Vol.2, The Design and Analysis of Cohort Studies (IARC Scientific Publications No.82), Lyon, IARC.

4. Buffler, P., Rice, J., Baan, R., Dird M. & Boffetta, P., eds. (2004) Mechanisms of Carcinogenesis: Contributions of Molecular Epidemiology (IARC Scientific Publications No.157), Lyon, IARC

Capen, C.C., Dybing, E., Rice, J.M., & Wilbourn, J.D. (1999) Species Differences in Thyroid, Kidney and Urinary Bladder Carcinogenesis (IARC Scientific Publications No.147), Lyon, IARC.

5. Cogliano, V.J., Baan, R.A., Straif, K., Grosse, Y., Secretan, M.B., El Ghissasi, F. & Kleihues, P. (2004) The science and practice of carcinogen identification and evaluation. Environmental Health Perspect., 112 (13), 1269–1274.

6. Cogliano, V., Baan, R.A., Straif, K., Grosse, Y., Secretan, M.B., El Ghissasi, F. & Boyle, P. (2005) Transparency in IARC Monographs. Lancet Oncology, 6 (10), 747.

7. Dunson, D.B., Chen, Z. & Harry, J. (2003) A Baysian approach for joint modeling of cluster size and subunit-specific outcomes. Biometrics, 59 (3), 521–30.

8. Fung, K.Y., Kreski, D. & Smythe, R.T. (1996) A comparison of tests for trend with historical controls in carcinogen bioassay. Can. J. Statist., 24, 431–454.

9. Gart, J.J., Kreski, D., Lee, P.N., Tarone, R.E. & Wahrendorf, J. (1986) Statistical Methods in Cancer Research, Vol.3, The Design and Analysis of Long-term Animal Experiments (IARC Scientific Publications No.79), Lyon, IARC.

10. Greenland, S. (1998) Meta-analysis. In: Rothman, K.J. & Greenland, S., eds, Modern Epidemiology, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, pp.643–673.

11. Greim, H., Gelbke, H.-P., Reuter, U., Thielmann, H.W. & Edler, L. (2003) Evaluation of historical control data in carcinogenicity sttudies. Hum. Exp. Toxicol., 22, 541–549.

12. Haseman, J.K., Huff, J. & Boorman, G.A. (1984) Use of historical control data in carcinogenicity studies in rodents. Toxicol. Pathol., 12 (2), 126–135.

13. Hill, A.B. (1985) The environment and disease: Association or causation? Proc. R. Soc. Med., 58, 295–300.

14. Hoel, D.G., Kaplan, N.L. & Anderson, M.W. (1983) Implication of nonlinear kinetics on risk estimation in carcinogenesis. Science, 219, 1032–1037.

15. Huff, J.E., Eustis, S.L. & Haseman, J.K. (1989) Occurrence and relevance of chemically induced benign neoplasms in long-term carcinogenicity studies. Cancer Metastasis Rev., 8, 1–21.

16. IARC (1977) IARC Monographs Programme on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. Preamble (IARC intern. techn. Rep. No. 77/002).

17. IARC (1978) Chemicals with Sufficient Evidence of Carcinogenicity in Experimental Animals – IARC Monographs Volumes 1-17 (IARC intern. techn. Rep. No. 78/003).

18. IARC (1979) Criteria to Select Chemicals for  IARC Monographs (IARC intern. techn. Rep. No. 79/003).

19. IARC (1982) IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Suppl. 4, Chemicals, Industrial Processes and Industries Associated with Cancer in Humans (IARC Monographs, Volumes 1 to 29), Lyon, IARC.

20. IARC (1983) Approaches to Classifying Chemical Carcinogens According to Mechanism of Action (IARC intern. techn. Rep. No. 83/001).

21. IARC (1987) IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans, Supplement 7, Overall Evaluations of Carcinogenicity: An Updating of IARC Monographs Volumes 1 to 42, Lyon, IARC.

22. IARC (1988) Report of an IARC Working Group to Review the Approaches and Processes Used to Evaluate the Carcinogenicity of Mixtures and Groups of Chemicals (IARC intern. techn. Rep. No. 88/002).

24. IARC (1991) A consensus Report of an IARC Monographs Working Group on the Use of Mechanisms of Carcinogenesis in Risk Identification (IARC intern. techn. Rep. No. 91/002).

25. IARC (2004) IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 84, Some Drinking-water Disinfectants and Contaminants, including Arsenic, Lyon, IARC, pp.39–267.

26. IARC (2005) Report of the Advisory Group to Recommend Updates to the Preamble to the IARC Monographs (IARC Int. Rep. No. 05/001)

IARC (2006) Report of the Advisory Group to Review the Amended Preamble to the IARC Monographs (IARC Int. Rep. No. 06/001).

27. McGregor, D.B., Rice, J.M. & Venitt, S., eds (1999) The Use of Short- and Medium-term Tests for Carcinogens and Data on Genetic Effects in Carcinogenic Hazard Evaluation (IARC Scientific Publications No. 146), Lyon, IARC.

28. Montesano, R., Bartsch, H., Vainio H., Wilbourn, J. & Yamasaki, H, eds (1986) Long-term and Short-term Assays for Carcinogenesis – A Critical Appraisal (IARC Scientific Publications No. 83), Lyon, IARC

29. OECD (2002) Guidance Notes for Analysis and Evaluation of Chronic Toxicity and Carcinogenicity Studies (Series on Testing and Assessment No.35), Paris, OECD.

30. Peto, R., Pike, M.C., Day, N.E., Gray R.G., Lee, P.N., Parish, S., Peto J., Richards, S. & Wahrendorf J. (1980) Guidelines for simple, sensitive significance tests for carcinogenic effects in long-term animal experiments. In: IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Suppl. 2, Long-term and Short-term  Screening Assays for Carcinogenesis – A Critical Appraisal, Lyon, IARC, pp.311–426.

31. Portier, C.J. & Bailer, A.J. (1989) Testing for increased carcinogenicity using a survival-adjusted quantal response test. Fundam. appl. Toxicol., 12 (4), 731–737.

32. Sherman, C.D., Portier, C.J. & Kopp-Schneider, A. (1994) Multistage models of carcinogenesis: an approximation for the size and number distribution of late-stage clones. Risk Anal., 14 (6), 1039–1048

 Stewart, B.W. & Kleihues, P., eds (2003) World Cancer Report, Lyon, IARC.

33. Tomatis, L., Aitio, A., Wilbourn, J. & Shuker, L. (19890) Human carcinogens so far identified. Jpn. J. Cancer Res., 80, 795–807.

34. Toniolo, P., Boffetta, P., Shuker, D.E.G., Rothman, N., Hulka, B. & Pearce, N., eds (1997) Application of Biomarkers in Cancer Epidemiology (IARC Scientific Publications No. 142), Lyon, IARC.

35. Vainio, H., Mage, P., McGregor, D. & McMichael, A., eds (1992) Mechanisms of Carcinogenesis in Risk Identification (IARC Scientific Publications No. 116), Lyon, IARC.

36. Vainio, H.,, Wilbourn, J.D., Sasco, A.J., Partensky, C., Gaudin, N., Heseltine, E. & Eragne, I. (1995) (Identification of human carcinogenic risk in IARC Monographs.). Bull. Cancer, 82, 339-348 (in French).

37. Vineis, P., Malats, N., Lang, M., d’Errico, A., Caporaso, N., Cuzik, J. & Boffetta, P., eds (1999) Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer (IARC Scientific Publications No. 148), Lyon, IARC.

38. Wilbourn, J., Haroun, L., Heseltine, E., Kaldor, J., Pertensky, C. & Vainio, H. (1986) Response of experimental animals to human carcinogens: an analysis based upon the IARC Monographs Programme. Carcinogenesis, 7, 1853–863.

 

 





ИНФОРМАЦИЯ

Профилактика неинфекционных заболеваний
Глобальные, региональные и национальные действия по предупреждению и борьбе с неинфекционными, в том числе, онкологическими заболеваниями

Монографии Международного агентства по изучению рака (МАИР) по оценке канцерогенного риска для человека
Краткая информация


Полезные материалы на других сайтах:

www.ronc.ru  ФГБУ "Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина" РАМН

www.mnioi.ru  Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава

www.niioncologii.ru ФГБУ "НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России"

www.mednet.ru  ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Минздрава РФ

www.pror.ru  Противораковое общество России

www.oncology.ru  Kрупнейший русскоязычный ресурс по онкологии -- научный журнал и центр обмена информацией для специалистов

www.help-patient.ru  Просветительный портал для пациентов и всех интересующихся проблемой онкологии

-------------------------------------------
Печатное издание вышедших номеров информационного бюллетеня "ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА РАКА" (2005-2008) можно заказать по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, а/я 35