Информация из монографий Международного агентства по изучению рака,
        посвященных оценке канцерогенного риска для человека. Том 71. 1999 г.
        (ARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
        Re-evaluation of Some Organic Chemicals, Hydrazine and Hydrogen Peroxide.
        Vol. 71. Lyonб France. 1999)

      
        Подготовлено проф. Ильницким А.П.
        Российский онкологический научный центр
        им. Н.Н. Блохина" РАМН

        Токсикологический вестник. №6, 2000

        Опубликовано 03.04.2013

Том 71 монографий МАИР посвящен материалам по пересмотру 121 органического соединения (в большинстве своем химические соединения, используемые в промышленности) с учетом новых данных.

Необходимость пересмотра была связана с появлением новых эпидемиологических и экспериментальных данных, а также материалов о мутагенной активности и механизмах действия этих соединений. Результатом пересмотра явился перевод из группы 3 в группу 2Б пяти веществ (хлоропрен, азиридин, катехол, 1,2-эпоксибутан, тетрафторэтилен), а в группу 2А - трех агентов (а-хлорированные толуолы, 1,2-диметилгидразин, метилметансульфонат). Вместе с тем, одно соединение (акрилонитрил) было переведено из группы 2А в группу 2Б. Основанием для этого явился результат переоценки ранних (1970–1980 гг.) эпидемиологических исследований, а также материалы последующих когортных исследований. Одно соединение (диметилформамид) по результатам пересмотра было переведено из группы 2Б в группу 3.

Среди канцерогенных агентов, перенесенных в группу 2А, лишь α-хлорированные толуолы имеют промышленное применение. 1,2-диметилгидразин и метилметансульфонат используются только для исследовательских целей.

α-Хлорированные толуолы и бензилхлорид

Группа включает бензилхлорид и бензотрихлорид. Близок к ним по структуре и рассматривается вместе с ними (хотя и не относится к этой группе), бензоилхлорид. Перечисленные вещества применяются совместно в производстве красителей, ионообменных смол, некоторых лекарственных препаратов, а также при синтезе других хлорированных толуолов.

В когортных эпидемиологических исследованиях оценивалась канцерогенность для работающих смеси четырех перечисленных соединений. Установлено увеличение риска возникновения рака легких, однако доказательства признаны ограниченными.

Результаты изучения канцерогенности в эксперименте на животных признаны достаточными для бензотрихлорида (опухоли легких и преджелудка у мышей при пероральном введении, увеличение частоты опухолей кожи и легких у мышей при ингаляционном введении), ограниченными для бензальхлорида и неадекватными для бензоилхлорида.

Все вещества, кроме бензоилхлорида, оказались мутагенными в бактериальных тестах. Единственным веществом, генотоксичность которого изучалась достаточно интенсивно, был бензилхлорид. Показана его генотоксичность в экспериментах на дрожжах, Aspergillus nidulaus, Drosophila melanogaster и в культурах клеток млекопитающих, но не в микроядерном тесте у мышей.

1,2-Диметилгидразин (ДМГ).

Профессиональный контакт с ДМГ может произойти только в лабораторных условиях.

Сведения об экспозиции человека к ДМГ и материалы эпидемиологических исследований отсутствуют.

В экспериментальных условиях канцерогенность ДМГ изучалась на мышах, крысах, хомячках. Использовались различные пути введения (пероральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный, ректальный, интраплацентарный). При любом пути введения ДМГ вызывал возникновение большого количества аденокарцином толстой кишки, реже – тонкой. При его введении с питьевой водой или через зонд в малых дозах возникали в большом числе случаев сосудистые опухоли. В некоторых экспериментах на крысах ДМГ вызывал индукцию папиллом и рака наружного слухового прохода, гепатокарциномы, а также аденомы, рак и фибросаркомы почек. Однократное введение крысам очень высокой дозы ДМГ вело к значительному учащению нефробластом. У некоторых линий мышей наблюдалось учащение гормонозависимых ангиосарком капсулы почки (только у самцов), сарком матки и сосудистых опухолей яичника. Доказательства канцерогенности на животных достаточны.

ДМГ ковалентно связывается с белками, ДНК и РНК многих тканей млекопитающих. Толстая кишка крыс – орган-мишень для токсического действия ДМГ. Он эмбрио- и фетотоксичен в экспериментах на крысах. ДМГ образует аддукты с ДНК, индуцирует генные мутации, повреждения ДНК и микроядра у грызунов (in vivo и in vitro).

При окончательной оценке 1,2-диметилгидразина учтена его мутагенная активность в различных тест-системах, а также сходные повреждения ДНК в тканях человека и животных in vitro.

Метилметансульфонат (ММС).

Профессиональный контакт возможен только в лабораторных условиях.

Сведения об экспозиции человека к ММС и материалы эпидемиологических исследований отсутствуют.

В эксперименте на крысах ММС вызывал опухоли полости носа, нервной системы, а также на месте введения при ингаляционном, подкожном и внутрибрюшинном пути введения. На крысах показана его канцерогенность после однократного введения, а также при трансплацентарном воздействии. В экспериментах на многостадийной модели кожного канцерогенеза на мышах проявил себя промотором 1-й стадии канцерогенеза. Ускорял возникновение лимфом тимуса у мышей АКК.

In vivo ММС индуцирует мутации и хромосомные аберрации в половых клетках мышей, а также повреждение ДНК, микроядра, обмен сестринских хроматид и хромосомные аберрации в соматических клетках грызунов. In vitro увеличивает частоту повреждения ДНК, генных мутаций, обмена сестринских хроматид, микроядер в клеточных культурах человека и грызунов, а также хромосомные аберрации в клетках грызунов). ММС вызывает соматические и связанные с полом мутации у дрозофилы, а также повреждения ДНК у Escherichia coli мутагенен в бактериальных тестах.

При окончательной оценке принято во внимание, что ММС является прямым метилирующим агентом, который проявил мутагенные свойства в многочисленных тест-системах (in vitro и in vivo).