IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 76. Lyon; France. – 2000. Some Antiviral and Antineoplastic Drugs, and Other Pharmaceutical Agents
(Информация о монографиях Международного агентства по изучению рака, посвященных оценке канцерогенного риска для человека)

Том 76 монографий МАИР посвящен оценке канцерогенного риска для человека некоторых антивирусных и антинеопластических лекарств и других фармацевтические агентов.

Ранее эксперты МАИР произвели оценку канцерогенного риска ряда лекарственных средств, которая суммирована в томах 24, 26, 50 и 66. Настоящий том посвящен исследованию еще 11 фармацевтических препаратов. Для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), с середины 1980-х годов применяется нуклеозидный аналог зидовудин. Обычно этот препарат используется в комбинации с другими антивирусными агентами у взрослых и детей; он показан для лечения беременных женщин с позитивной реакцией на HIV и предупреждает трансплацентарную передачу вируса.

Другой нуклеозидный аналог залцитобин применялся относительно недолго для лечения HIV-инфекции и оказался менее активным. В эпидемиологических наблюдениях, включая ряд когортных исследований и по методу «случай-контроль» не отмечено повышения частоты неходжкинских лимфом и других опухолей после применения зидовудина. Аналогичные результаты были получены и в двух когортных исследованиях залцитобина и также были признаны неадекватными. Вместе с тем эксперименты на лабораторных грызунах дали убедительные доказательства их опухолеродной активности. Пероральное введение зидовудина вызывало плоскоскоклеточный рак влагалища у крыс и мышей, а залцитобина – лимфомы вилочковой железы у мышей. Трансплацентарное воздействие зидовудина приводило к повышению частоты опухолей легких и печени у мышей и кожных папиллом при постнатальной аппликации опухолевого промотора ТПА. Токсические эффекты зидовудина выражались в анемии, нейтропении, миопатии сердечной и скелетных мышц, повреждении печени; залцитобина – в периферической нейропатии, мукозитах и гепатотоксичности. Оба препарата отнесены в группу 2Б – возможные канцерогены для человека.

Третий нуклеозидный аналог –диданозин, являющийся ингибитором обратной транскриптазы, отнесен в группу 3 т.е. не классифицируемых в отношении канцерогенности, так как адекватные данные для его оценки отсутствуют. Следует лишь отметить, что он вызывал периферическую нейропатию, гепатит, панкреатит и лейкопению.

Известный антигерпесвирусный препарат ацикловир, также относящийся к аналогам нуклеозидов, применяется в комбинированной терапии HIV-инфекции. Он малотоксичен, а данные по его отдаленным эффектам и экспериментам на животных малочисленны. Ацикловир также ранжирован в группу 3.

Часто в сочетании с диданозином для лечения позитивных по HIV пациентов применяется гидроксимочевина (антиметаболит, ингибирующий рибонуклеотид редуктазу цитостатик), используемая уже в течении 40 лет в терапии хронического миелоидного лейкоза, миелопролиферативных нарушений, псориаза и некоторых солидных опухолей. Адекватные заключения по канцерогенности на животных гидроксимочевины и в эпидемиологических исследованиях отсутствуют. Однако этот агент вызывает нейтропению и является мутагенным в некоторых краткосрочных тестах. Отнесен в группу 3.

Среди противоопухолевых средств, испольуемых современной химиотерапией, особый интерес представляют ингибиторы ДНК-топоизомеразы II.Этопозид является полусинтетическим дериватом подофиллотоксина и с начала 1970-х годов как эффективный цитостатик применяется для лечения лимфом, тестикулярного рака, плоско клеточных карцином легкого. Имеются ограниченные доказательства канцерогенности этопозида в когортных эпидемиологических исследованиях на больных раком легких и половой сферы, получавших этот препарат. Однако установлено повышение риска развития миелоидного лейкоза (в 40 раз выше, чем в основной популяции) у пациентов, получавших этопозид в сочетании с блеомицином и цисплатиной, для лечения опухолей яичек. Единственное исследование канцерогенности этопозида на нокаутных мышах не выявило бластомогенной активности. Токсичность препарата выражается в аллопе-ции, миелосупрессии, мукозитах. Этопозид отнесен в группу 2А – вероятный канцероген для человека; при этом во внимание принято, что он вызывает кластогенные эффекты в культуре клеток человека in vitro и клеток животных in vivo. Этопозид в сочетании с блеомицином и цисплатиной является безусловным канцерогеном для человека (группа 1).

Близким по токсическому и лечебному эффектам и происхождению является тенипозид, который применяется для лечения лейкозов, опухолей мозга, детских нейробластом. Ограниченные доказательства канцерогенности для человека получены в эпидемиологических исследованиях, сведения по индукции опухолей у животных отсутствуют. По соображениям, приведенным выше, тенипозид (как и этопозид) классифицирован как агент группы 2А.

К тому же классу препаратов (но синтетических) относятся митоксантрон и амсакрин. Оба этих агента оценены как канцерогены группы 2Б. Первый из них применяется для лечения опухолей мозга, неходжкинских лимфом, некоторых форм лейкозов; второй – при лейкозах детей и взрослых. Для митоксантрона имеются ограниченные доказательства канцерогенности в эпидемиологических исследованиях, но отсутствуют сведения по опытам на животных; для амсакрина, наоборот, существуют убедительные доказательства в экспериментах на грызунах, но нет адекватных эпидемиологических наблюдений. Токсические проявления для всех ингибиторов топоизомеразы II одинаковы.

Экспертами также произведено ранжирование по степени достоверности доказательств канцерогенности двух других фармацевтических препаратов. Фенолфталеин как лаксатив и средство для очищения кишечника известен почти 100 лет. Данные о связи использования этого агента и возникновением рака и полипов кишечника у человека признаны неадекватными. Эксперименты на животных достаточны – препарат индуцировал лимфомы и гистиоцитарные саркомы у мышей, опухоли почек и феохромоцитомы у крыс. Фенолфталеин индуцирует в культуре клеток млекопитающих хромосомные аберрации, трансформацию клеток, сестринские хроматидные обмены и активен в тестах на индукцию микроядер и аномалий спермиев у мышей. Отнесен в группу 2Б.

Под термином витамин К понимается комплекс дериватов 2-метил-1,4-нафтохинона; применяется как антикоагулянт. Некоторые субстанции препарата обладают иммуно- и гемотоксичностью. Данные по оценке доказательств канцерогенности витамина К признаны не адекватными как в эпидемиологических наблюдениях, так и в экспериментах на животных. Препарат не может быть классифицирован в отношении канцерогенности (группа 3).

Профессор В.В.Худолей
Токсикологический вестник, №2, 2003