IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans.
Ingested Nitrate and Nitrite and Cyanobacterial Peptide Toxins.
Vol. 94. Lyon; France. – 2010.
Монографии Международного Агентства по изучению рака,
посвященные оценке канцерогенного риска для человека.
Подготовлено д.б.н. Л.Г. Соленовой
Российский онкологический научный центр
им. Н.Н. Блохина" РАМН
Опубликовано 27.06.2013
Нитраты и нитриты, поступающие в организм с питанием
Нитраты и нитриты – естественные и повсеместно распространенные в окружающей среде соединения, являющиеся составной частью азотного биогеохимического цикла в окружающей среде. С начала 20 века нитраты и другие соединения азота широко используются в сельском хозяйстве в качестве удобрений. Нитраты и нитриты добавляют в мясо и рыбу в качестве консервантов, фиксаторов цвета и ароматизирующих агентов.
Естественный фоновый уровень нитратов в грунтовой воде, в основном, ниже 10 мг/л ( по NO3). Грунтовые воды и вода поверхностных водоемов может быть загрязнена нитратами в результате сельскохозяйственной деятельности. Уровни загрязнения обычно существенно выше в грунтовых водах, особенно в неглубоких колодцах. Концентрации, превышающие рекомендуемый в настоящее время ВОЗ уровень 50мг/л ( по NO3), а в отдельных случаях превышающие 500 мг/л, встречаются в районах интенсивного сельскохозяйственного земледелия. Нитриты определяются в питьевой воде не часто, а в случае же их присутствия, концентрации редко превышают 3 мг/л.
Основной источник поступления нитратов в организм человека – овощи, особенно листовые. Другими пищевыми источниками являются хлебобулочные изделия, зерновые продукты и обработанное мясо. Вода, не являясь основным источником поступления нитратов, может стать таковым в случае его содержания в воде в концентрациях выше 50 мг/л. В среднем, для взрослого человека, проживающего в районе низкого загрязнения питьевой воды, общая экспозиция к нитратам, поступающим с пищей и водой, оценивается на уровне 60–90 мг в день. При диете, богатой овощами, поступление нитратов может достигать 200 мг в день. Аналогичные уровни поступления могут иметь место при большом потреблении воды, содержащей нитраты в концентрации выше 50 мг/л.
Основным источником поступления нитритов в организм человека является пища. За последние 30 лет относительный вклад обработанного нитритами мяса в пищевом рационе для среднего потребителя существенно снизился. Другими источниками поступления нитритов являются зерновые продукты и овощи, богатые нитратами. По оценкам, общее поступление нитритов в организм взрослого человека из окружающей среды при среднем потреблении воды и пищи составляет около 0,75–2,2 мг в день. При хранении пищевых продуктов нитриты могут реагировать с аминами и амидами с образованием N–нитрозосоединений. Некоторые из них являются возможными канцерогенами для человека.
Потребление нитратов и нитритов изучалось в связи с их возможным влиянием на частоту рака многих локализаций (органы мочевыводящего тракта, толстая и прямая кишка и др.), но наибольшее число исследований посвящено раку желудка и головного мозга. Поступление нитратов и нитритов в организм может приводить к эндогенному образованию N–нитрозосоединений в присутствии нитрозируемых предшественников (вторичные и третичные амины, амиды) и отсутствии ингибиторов нитрозирования, таких, например, как аскорбиновая кислота. В своей оценке рабочая группа экспертов МАИР отдавала предпочтение эпидемиологическим работам, в которых изучался риск возникновения рака среди лиц с высоким поступлением нитратов/нитритов в организм и низком поступлении аскорбиновой кислоты.
По данным эпидемиологических исследований не выявлено повышения онкологического риска при поступлении нитратов с пищей. Поступление с питьевой водой было исследовано в небольшом числе работ, уровни воздействия были низкими, а эндогенное нитрозирование часто не принималось во внимание.
Положительная статистически значимая связь риска развития рака желудка с поступлением нитритов в организм человека была показана в четырех из семи эпидемиологических исследований, выполненных методом случай-контроль. Риск был наиболее выражен у лиц с высоким потреблением нитритов и низким – аскорбиновой кислоты. Для лиц с таким характером потребления аналогичные результаты были получены и в отношении риска рака пищевода.
В рассмотренных двух когортных исследованиях четкой положительной связи между поступлением нитритов и риском рака желудка не выявлено. Кроме того, не было учтено возможное модифицирующее влияние инфекции Helicobacter pylori – важного фактора риска рака желудка.
Выявлена положительная связь возникновения риска опухолей головного мозга у детей с поступлением нитритов. В одном исследовании 3-кратное повышение риска опухолей этой локализации обнаружено у детей, чьи матери во время беременности потребляли большое количество мясных продуктов, в другом повышенный риск этих опухолей у детей был связан с потреблением матерями питьевой воды с высоким содержанием нитритов. В исследованиях взрослого населения четкой связи между риском опухолей головного мозга и поступлением нитритов не выявлено.
Эксперты МАИР пришли к заключению о наличии доказательств канцерогенной опасности для человека нитритов, поступающих в организм с пищей (рак желудка).
У экспериментальных животных (мышей и крыс), которым нитраты вводили с питьевой водой или пищей, не наблюдалось повышения частоты опухолей. У мышей, получавших нитриты с питьевой водой, выявлен статистически значимый тренд увеличения частоты папиллом и карцином преджелудка с повышением получаемой дозой. У крыс, подвергавшихся воздействию нитритов на стадии эмбрионального развития, а затем на протяжении последующей жизни, наблюдалась повышенная частота лимфоретикулярных опухолей, а у мышей при аналогичной экспозиции была повышена частота лимфом и опухолей легких. Во многих исследованиях на животных нитриты давали в комбинации со специфическими вторичными/третичными аминами и амидами, добавленными в пищу или питьевую воду, или путем введения непосредственно в желудок. На основании результатов этих исследований были получены «достаточные доказательства канцерогенности» нитритов в комбинации с аминами или амидами.
В целом, эксперты МАИР пришли к заключению, что «поступление нитратов или нитритов в условиях, приводящих к эндогенному нитрозированию, является весьма вероятным канцерогенным фактором для человека (группа 2А)».
Эксперты воздержались от оценки отдельно нитратов или нитритов, т.к. нитриты могут образовываться эндогенно из нитратов, а условия, ведущие к эндогенному образованию N-нитрозосоединений, часто имеют место в желудке здорового человека.
Пептидные токсины цианобактерий
Микроцистины и нодулярины являются циклическими пептидными токсинами, имеющими кольцевую структуру из семи и пяти аминокислот соответственно. Эти пептиды продуцируются цианобактериями, повсеместно распространенными в воде и почве, а также на каменистых и растительных поверхностях.
Микроцистин-LR (лизин-аргинин) – наиболее изученный цианобактериальный пептидный токсин, поскольку он часто присутствует при цветении воды в реках и озерах. Нодулярин встречается преимущественно в солоноватых водах. Изначально пептидные токсины содержатся в клетках цианобактерий и редко выделяются в окружающую среду до их гибели. Концентрация токсина в воде, таким образом, зависит от содержания микроцистинов и нодулярина в бактериальной клетке и от концентрации этих клеток в воде. В результате широко распространенного эвтрофирования водоемов эти токсины могут часто встречаться в высоких концентрациях, превышающих природное фоновое содержание. В естественных водоемах и водохранилищах концентрации токсина широко варьируют от неопределяемых уровней до нескольких мг/л цианобактериальной взвеси.
Попадание этих токсинов в организм человека возможно при питье воды или заглатывании ее во время купания. Еще одним источником поступления этих токсинов могут быть цианобактериальные пищевые добавки (добавки сине-зеленых водорослей), предлагаемые в настоящее время торговлей. Морепродукты, такие как рыба, моллюски, ракообразные накапливают нодулярин, который не разрушается в процессе пищевой обработки и поступает с этими продуктами в организм человека.
ВОЗ приняла ориентировочную величину содержания микроцистина – LR в источниках питьевого водоснабжения на уровне 1 мкг/л, основанную на результатах определния подострой токсичности у мышей. Его токсичность соответствует токсичности других видов микроцистинов и нодулярина и отражает, таким образом, токсичность их смесей, встречающихся в водоисточниках. Многие европейские страны, а также Австралия, Бразилия и Канада приняли аналогичные величины для микроцистинов.
Лимитирующие концентрации, предложенные ВОЗ для водоемов, используемых для рекреационных целей, основаны на уровне содержания микроцистинов в источниках питьевого водоснабжения и концентрации цианобактериальных клеток в воде поверхностных водоемов. Они используются в международном масштабе, а профилактические меры включают необходимость предупреждения населения об опасности или закрытия мест водной рекреации в случае содержания микроцистинов на уровне этих концентраций.
Все рассмотренные экспертами МАИР эпидемиологические работы по оценке связи между воздействием микроцистинов, содержащихся в воде, и риском развития печеночно-клеточного рака были проведены в юго-восточном Китае. Этот район является эндемичным по распространенности данной локализации рака. Был выявлен повышенный риск развития этой опухоли в популяциях, использующих в качестве источников питьевого водоснабжения воду поверхностных водоемов, по сравнению с теми, которые пользуются колодцами. Недостатком всех работ является отсутствие количественной оценки экспозиции и учета факторов, значимых в этиологии печеночно-клеточного рака, таких как воздействие афлатоксинов и распространенность гепатита В. В целом, качество опубликованных данных не позволило экспертам МАИР сделать однозначный вывод о связи повышенного риска в изученных популяциях с воздействием микроцистинов.
В опытах на животных было показано, что микроцистины, предположительно, играют роль промоторов в канцерогенезе опухолей печени. В итоге, эксперты МАИР классифицировали микроцистин-LR как возможный канцероген для человека (группа 2В). Данных, касающихся нодуляринов, в распоряжении экспертов было меньше, и был сделан вывод, что эти токсины не могут быть классифицированы в отношении их канцерогенности для человека (группа 3).
